[发明专利]供免疫抑制的FLT3抑制剂

说明书

本发明是申请号为200580031410.1，申请日为2005年7月14日，发明名称为“供免疫抑制的FLT3抑制剂”的中国专利申请的分案申请。

相关申请案

本申请案以美国临时申请案号为60/589,511主张优先权，其所教示内容以参考资料合幷于本文。

技术领域

本发明关于抑制细胞免疫反应，预防或治疗免疫相关性疾病和筛选针对预防或治疗免疫相关性疾病的治疗剂的方法。本发明的疗法包含投与FMS相关的酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂，其是患者所需者，例如患有移植手术后的器官排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主疾病(GVHD)或狼疮的患者。针对治疗免疫相关性疾病而筛选治疗剂的方法，包括利用具有提高水平的FLT3受体活性的小鼠。

背景技术

免疫相关性疾病，特别是移植手术后的器官排斥、糖尿病、移植物抗宿主疾病(GVHD)、格雷夫斯(氏)病(Graves'disease)和狼疮仍是影响地球上无数人类的使人衰弱的疾病。贝切特(氏)病

免疫相关性疾病可潜在地对个人造成破坏性极大且不可回复的副作用幷可能发生(例如由于提高免疫是统)。免疫相关性疾病是由各种免疫是统过盛所造成，诸如骨髓移植排斥、移植手术后的实体器官排斥、强直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、关节炎、再生障碍性贫血(Aplastic anemia)、贝切特(氏)病(Behcet`s disease)、格雷夫斯(氏)病、溶血性贫血、高免疫球蛋白E综合症、自发性血小板减少紫癜(ITP)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎、韦格纳氏肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)、1型糖尿病、重症肌无力(Myasthenia gravis)、牛皮癣。近期，针对大部份作用于免疫反应的T细胞臂的疗法常常导致严重的免疫抑制。

有鉴于此，针对前述所示吾人希望获得新的疗法。

发明内容

现在吾人提供抑制细胞免疫反应、治疗免疫相关性疾病和筛选针对治疗FLT3及其相关性疾病的治疗剂的方法，包括免疫相关性疾病和神经性疾病，尤其，通过抑制于FMS相关的酪氨酸激酶3(FLT3)FLT3的信号传导和FLT3相关性疾病以治疗，例如降低在活体中发展的树突细胞(DC)数目和降低活化T细胞的能力。

在这一方面，本发明提供抑制细胞免疫反应的方法，是包括至少将一个降低FLT3活性的FLT3抑制剂接触该细胞。

在某些实施例中，该细胞为一树突细胞、NK细胞、T细胞、B细胞或神经是统细胞，例如神经元细胞、神经胶质细胞、少突神经胶质细胞(Oligodendrocyte)、许旺氏细胞(Shwann Cell)、星形(胶质)细胞及小神经胶质细胞。神经元细胞态样中，包括例如一个或多个传入神经元细胞、传出神经元、中间神经元、γ-氨基丁酸能神经元细胞(GABAergic neurons)、胆碱能神经元、多巴胺性神经元、5-羟色胺能神经元、神经内分泌细胞、分裂后神经元（postmitotic neurons）、胚胎神经元或是视网膜中的神经节细胞。

复在某些实施例中，FLT3的激酶活性被降低，其相关实例中，FLT3的自磷酸化活性被降低。

在此一方面，FLT3抑制剂选自一个或多个小分子、反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)、抗FLT3抗体、抗FLT3抗体的抗原结合片段、多肽、拟肽(peptidomimetic)、编码肽的核酸、有机分子和其任意组合，相关的实例中，该小分子选自一个或多个CEP701、AG1296、AG1295、CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SU11248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯幷咪坐喹诺酮(amino-benzimidazole-quinolones)、Ki23819、十字孢碱(staurosporine)衍生物。

更相关的实施例有，该小分子是如通式1的化合物：

(通式1)

其中：

W可为C、N、O；

X可不存在或为C、N；

Y可为C；

Z可为C、N；

且R基团可为取代的变体：

R1可为氢、烷氧基、羟基、杂环的烷基/芳香基；

R2可为氢、氟、烷氧基、杂环的烷基/芳香基；