[发明专利]尼莫地平聚合物共混胶束制剂及其制备方法

说明书

 

技术领域

   本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种尼莫地平聚合物共混胶束及其制备方法。

背景技术

尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。其药理特性是选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢，具有抗缺血和抗血管收缩的作用。主要用于脑血管疾病，如蛛网膜下腔出血、脑供血不足、脑血管痉挛、脑卒中和偏头痛等。

尼莫地平的水溶性差，生物半衰期短（1.06±0.16h），有较显著的首过效应，代谢物的活性极弱或几乎没有活性，而且在血浆内的浓度下降非常快，在体内可以全部通过生物转化而被排泄掉，这些导致了口服尼莫地平的生物利用度很低。目前临床使用的注射剂虽然解决了生物利用度低的问题，但是注射剂制备中加入了大量的乙醇和其他辅料，刺激性大，在临床使用中，稀释时易析晶，要求使用前要温热溶解结晶，且非水溶媒易对血管产生刺激从而导致静脉炎。

将聚合胶束作为药物载体是1984年由Bader,H.et al.,Angew.Makrmol.Chem.123/124(1984)457-485首先提出的。聚合胶束越来越成为科学界的研究热点，并且成为有潜力的弱水溶性药物的载体。聚合物胶束属于纳米缔合胶体体系，具有很高的内核载药容量和独特的体内分布特征。其由疏水性核与亲水性壳构成，内核可以作为疏水性药物的容器,提高难溶性药物在水中的溶解度,改善药物的生物利用度，降低毒副作用。外壳可对药物起保护作用，提高药物的稳定性，并且起到缓释作用。而且胶束的粒径非常小，可以穿透生物膜和滞留在组织中,从而增强其在组织中的聚集，提高药效。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有尼莫地平制剂技术不足，提供一种新型的尼莫地平聚合物共混胶束制剂，通过制剂的改进，解决尼莫地平制剂在血浆内的浓度下降非常快的问题，提高尼莫地平的在水中的溶解度，同时利用胶束纳米级的粒径和亲水性的外壳使药物能在血液中长时间循环并保持稳定，提高药物在血液中的稳定性，延长药物释放时间，提高药物的生物利用度。

本发明的要解决的另一技术问题是提供上述尼莫地平聚合物共混胶束制剂的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

提供一种尼莫地平聚合物共混胶束制剂，是由聚乙二醇-聚乳酸二嵌段线性共聚物和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯包埋尼莫地平形成，尼莫地平与聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的质量比为2~10:20:5~30；所述聚乙二醇-聚乳酸共聚物的重均分子量为7000～45000，其中聚乙二醇的分子量为2000～15000，聚乳酸的分子量为5000～30000。

胶束形成是两种力作用的结果，一种是导致分子缔合的吸引力，另一种是防止胶束无限生长至肉眼可见状态的排斥力。当两亲性共聚物被置于一种对亲水聚合物或疏水聚合物具有选择性的溶剂中时，就会发生自缔合。缔合的最终结果取决于药物的性质特点、聚合物的性质、浓度、药物与聚合物的配伍与比例等关键因素。本发明根据尼莫地平的药物特点，通过对载体材料的不断分析筛选，最后选择了经FDA批准的生物可降解的疏水性材料聚乳酸（PLA）与可注射用亲水性高分子聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物PEG-PLA（聚乙二醇聚乳酸）为其中一种载体材料，另一种材料为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）。聚乙二醇-聚乳酸共聚物的疏水性链段聚乳酸（PLA）为FDA批准的生物可降解的疏水性材料，亲水链段聚乙二醇（PEG）为可注射用亲水性高分子。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）是维生素E的水溶性衍生物，在国外已广泛应用于制剂研究中，作为增溶剂、吸收促进剂、增塑剂、乳化剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体，TPGS具有生育酚酯的结构，因而具有一定的抗氧化性，有助于增加制剂的稳定性，而且TPGS对P-糖蛋白有抑制作用，可提高药物的生物利用度。但是现有技术没有见到使用其与其他载体材料相配伍制备难溶药物的共混胶束的技术报道，没有见到采用PEG-PLA和TPGS相配伍制备尼莫地平的技术报道。本发明采用PEG-PLA和TPGS两种材料配伍，成功获得尼莫地平的共混胶束制剂原料体系。

优选地，尼莫地平与聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的最优质量比为3～10:20:10。

最优选地，尼莫地平与聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的最优质量比为6:20:10。