[发明专利]氢溴酸普拉格雷及其药物组合物和应用

说明书

本申请是，发明名称为：氢溴酸普拉格雷及其药物组合物和应用，申请日为2010年5月27日，申请号为：201010197041.6的中国发明专利的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种氢化吡啶衍生物盐——氢溴酸普拉格雷及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在用于预防或由栓塞所引起的疾病中的应用。

背景技术

普拉格雷（Prasugrel）是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，化学名2-乙酰氧基-5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶，结构式如下式（Ⅰ）：

由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，是一种目前正处于研究阶段的血小板ADP受体阻断剂。研究表明普拉格雷预防血栓的作用比氯吡格雷还要强，起效更快，效果更好。普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡格雷组患者更少，普拉格雷组患者缺血事件的发生率比氯吡格雷组患者低，因此普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速。来自约翰斯霍普金斯大学的研究表明普拉格雷显然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潜力，普拉格雷比目前批准剂量的氯吡格雷在抑制ADP诱导血小板凝聚上的效果更强，且在普拉格雷临床研究的代号为JUMBO-TIMI26第二阶段研究中，普拉格雷的确表现出比氯吡格雷更快和更统一的抑制血小板作用。

通常，药用化合物的使用形式为其药学上可接受的盐。对于抗血小板聚积的药物例如式（I）化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物药学上可接受的盐尤为重要。

EP1298132（氢化吡啶衍生物酸加成盐）公开了2-乙酰氧基-5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶的盐酸盐和马来酸盐、其制备方法及其抗血栓形成方面的用途。

EP0542411公开了一种氢化吡啶衍生物及其互异变构体的制备方法，所述的氢化吡啶衍生物为普拉格雷的母核，但并不涉及氢溴酸普拉格雷及其制备方法。

US2004024013公开了含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了氢溴酸普拉格雷。本发明所述的氢溴酸普拉格雷具有良好的稳定性、口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性低，因此是一种很有发展前途的用于预防或治疗血栓形成或栓塞引起的疾病的抗凝药。

本发明提供的氢溴酸普拉格雷是具有如下式（Ⅱ）表示结构的化合物：

氢溴酸普拉格雷具有不对称的手性碳原子，因而存在具有旋光性的立体异构体，氢溴酸普拉格雷的各种旋光异构体能够以各自独立的形式或以任意比例混合的形式存在，氢溴酸普拉格雷旋光异构体可通过用拆分后的原料化合物合成。氢溴酸普拉格雷具有吸湿性，能吸收空气中的水分而潮解，故在空气中放置或在制备过程中，可能会吸收水形成水合物。

在本发明的一个实施方案中，氢溴酸普拉格雷的结构参数确证如下：

（1）表1-1氢溴酸普拉格雷的C、H、N、S、F、Br元素百分含量

(2)表2-1  氢溴酸普拉格雷样品的UV谱测定数据

(3)表3-1  氢溴酸普拉格雷样品的IR谱各吸收峰归属

(4)表4-1  氢溴酸普拉格雷样品在DMSO+D₂O-d6中的¹H-NMR数据

*：为在DMSO-d₆溶剂中的化学位移，其余为在DMSO-d₆+D₂O中的化学位移

表4-2  氢溴酸普拉格雷样品在DMSO-d6中的¹³C-NMR数据(ppm)

（5）表5-1  氢溴酸普拉格雷分子离子峰及归属（质谱）

本发明还提供了一种氢溴酸普拉格雷的制备方法。本发明的氢溴酸普拉格雷可由2-乙酰氧基-5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶（普拉格雷）与氢溴酸反应制得：

本发明的氢溴酸普拉格雷的制备方法包括以下步骤：