[发明专利]克拉霉素杂质O及其相类似化合物的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及克拉霉素杂质O及其相类似化合物的制备工艺。

背景技术

克拉霉素（Clarithromycin）81103-11-9结构式为：

克拉霉素是一种抗菌谱广的大环内酯类抗菌素。对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用。具有确切的疗效，较低的毒副作用。

随着国内外先进检测水平的提高，对克拉霉素质量提出了更高的要求，目前国内药典对克拉霉素一些杂质仍未做定性分析的要求，相关的杂质制备工艺报道也较少。

发明内容

本发明的目的是提供一种克拉霉素杂质O及其相类似化合物的制备工艺。

它是以克拉霉素中间体或者B、C、D、E、F组分的肟化产物为原料，溶解于低级醇、低级酮或卤代烃。以碘甲烷或者溴甲烷、硫酸二甲酯作为甲化剂，在缚酸剂的作用下，于0～80℃之间进行1～24小时的甲基化反应，反应结束，过滤，减压浓缩母液，残留物在低级醇与水的混合体系或低级酮与水的混合体系下进行精制。具体反应式如下：

所述的原料克拉霉素中间体或者B、C、D、E、F组分的肟化产物结构通式为Ⅱ，克拉霉素杂质O的结构通式为Ⅰ，其特征是它在EP5.1标准的液相检测下，相应出峰位置在RRT=1.41，该化合物的结构式为：

克拉霉素杂质O的其相类似化合物的结构通式为Ⅲ，其中R₁=R₂=CH₃或者H，R₃=CH₃、H、CHO或者SO₂C₆H₄CH₃。

所述的反应溶剂低级醇指C₁～C₄的醇，例如：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或其异构体形式。

所述的反应溶剂低级酮指C₃～C₆的酮，例如：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或相似化合物。

所述的反应溶剂卤代烃指C₁～C₄的卤代烃，例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或相似化合物。

所述的甲化试剂，指的是碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯。

所述的敷酸剂，指的是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

所述的甲基化反应温度优选20～30℃。反应时间优选6～12小时。

本发明提出了一种新的克拉霉素杂质O及其相类似化合物的制备工艺，产品收率高，纯度好，易结晶，纯化方便。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明的内容：

实施例1

在250ml的反应瓶中，加入克拉霉素肟化物10g（13.4mmol),甲醇150ml.，搅拌溶解，加入3.82g（40mmol)溴甲烷，氢氧化钠1.6g（40mmol)，80℃反应1小时，反应结束，抽滤，40℃下减压浓缩滤液，去甲醇，残留物用20ml丙酮溶解，控温35℃，缓慢滴加30ml水，直至固体析出，保温1小时后，降至8℃,抽滤，滤饼在45℃真空干燥得白色固体Ⅰ3.8g。收率38%，含量98.6%。

实施例2

在250ml的反应瓶中，加入克拉霉素肟化物10g（13.4mmol),二氯甲烷100ml.，搅拌溶解，加入3.32g（20mmol)碘化钾，碳酸氢钠1.68g（20mmol)，0℃反应24小时，反应结束，抽滤，40℃下减压浓缩滤液，回收二氯甲烷，残留物用10ml丙酮溶解，控温35℃，缓慢滴加30ml水，直至固体析出，保温1小时后，降至8℃,抽滤，滤饼在45℃真空干燥得白色固体Ⅰ4.5g。收率45%，含量98.4%。

实施例3

在250ml的反应瓶中，加入克拉霉素肟化物10g（13.4mmol)丙酮200ml.，搅拌溶解，加入6.64g（40mmol)碘化钾，氢氧化钠1.6g（40mmol)，20℃反应6小时，反应结束，抽滤，40℃下减压浓缩滤液，回收丙酮，残留物用10ml丙酮溶解，控温35℃，缓慢滴加30ml水，直至固体析出，保温1小时后，降至8℃,抽滤，滤饼在45℃真空干燥得白色固体Ⅰ2.8g。收率28%，含量98.7%。