[发明专利]珠氯噻醇的分离纯化方法

权利要求书

1.一种珠氯噻醇的分离和纯化方法，其特征在于，所述方法通过氯噻吨与苯甲酸衍生物生成酯，再分级结晶来获取纯的α-异构体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(a)使原料α/β-氯噻吨与活性苯甲酸衍生物于有机溶剂中，通过加热反应进行苯甲酰；

(b)使反应混合物冷却，从含有α-氯噻吨苯甲酸酯的母液中分离沉淀；

(c)对上述步骤中的母液进行加热，并加入盐酸；

(d)使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的珠氯噻醇苯甲酸酯的盐酸盐；

(e)水解酯，以得到较纯的珠氯噻醇；

(f)用有机溶剂进一步结晶，得到合格的珠氯噻醇。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所用的活性苯甲酸衍生物是苯甲酸、苯甲酸酐、苯甲酰氯、苯甲酰溴、2-氯苯甲酸或者对氯苯甲酸等；苯甲酸衍生物与原料的摩尔比为1∶1-1.2∶1。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或者它们的混合物。其中尤以乙酸乙酯效果最好。所述加热反应是指所有的反应物通过加热的方式全部溶于有机溶剂中，反应温度为40℃至回流温度，较佳温度为70℃。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(c)中盐酸大致以原料摩尔量的一半的量加入；例如，每摩尔原料对应有0.4-0.6摩尔的盐酸加入。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(e)中水解所用催化剂为无机碱或有机碱；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢化钠或者氢化钾等。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(f)中所用有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷或者它们的混合物。其中以环己烷效果最佳。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(f)之后，进行以下步骤：

(g)将所得的纯珠氯噻醇在有机溶剂中，与羧酸或其衍生物加热反应，得到珠氯噻醇的羧酸酯或其药学上可接受的酸盐。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(g)中所用的有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或者它们的混合；所提及的羧酸为脂肪族酸，如，乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、己酸、庚酸、癸酸或者棕榈酸；羧酸衍生物为乙酸酐、戊酸酐、癸酰氯等。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(g)中提及的药学上可接受的酸盐为盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、马来酸盐或者水杨酸盐等。