[发明专利]珠氯噻醇的分离纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的分离抗精神病药氯噻吨异构体的方法，具体涉及纯化其α-异构体珠氯噻醇及其羧酸酯的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

氯噻吨(Clopenthixol)，化学名为2-氯-9-[3’-(N’-2-羟乙基哌嗪-N)-烯丙基]-噻吨，本品是一种硫杂蒽衍生物，具有显著的抗精神病作用和特异的镇静作用，尤其适用于精神分裂症病人。其活性成分是其α-异构体，即珠氯噻醇(结构式见图1)；具有抗哌醋甲酯引起的刻板症作用，并有抗阿扑吗啡的作用，本品能抑制条件回避反应与僵住症，比氯丙嗪强10倍。抗胆碱作用弱，而抗组胺作用强。珠氯噻醇适用于治疗有焦虑和幻觉症状的精神病、类妄想狂-幻觉型精神分裂症、青春期痴呆、躁狂及焦虑周期性精神病；精神因素引起的不安、兴奋、精神错乱，脑萎缩过程，外伤后的精神病、震颤谚妄等。尤其适用于老年病人。

英国药典中收载了珠氯噻醇片、珠氯噻醇二盐酸盐、珠氯噻醇癸酸酯和珠氯噻醇醋酸酯等的质量标准，其中珠氯噻醇质量标准规定了其含量应为95％-105％。但在实际工业生产中，要保证珠氯噻醇达到药学上可接受的纯度，且β-异构体(结构式见图2)含量限制在5％以内，是一件非常困难的事情。

关于珠氯噻醇的制备方法，文献报道的主要有如下几种：

1959年申请的BE585338A中一般性的描述了氯噻吨异构体的分离可通过二盐酸化物的分级结晶来进行，但是，这种分离方法收率极低，操作复杂，似乎还不具有实际的工业用途。

US3116291中描述了氯噻吨异构体混合物的制备方法，其中α-异构体即珠氯噻醇的含量为30％-35％。文中通过用醚类有机溶剂对氯噻吨碱进行分级分离来得到较纯的珠氯噻醇，但是，已经指导通过氯噻吨碱的结晶来纯化珠氯噻醇不会得到很好的结果，尤其是在异构体混合物中有大量杂质存在的情况下。

发明内容

本发明目的是提供一种改进的分离、纯化氯噻吨异构体的方法，更具体的涉及一种制备纯态珠氯噻醇及其羧酸酯的方法。

本发明已经惊喜地发现，通过氯噻吨的特定酯的结晶作用来分离异构体可以在产率和纯度方面得到最佳的结果。

实际上，已经发现氯噻吨的一些酯衍生物组成了特别使用于分级结晶的中间体，所述酯衍生物容易得到纯的珠氯噻醇酯。再通过常规的水解或还原反应即可得到纯的珠氯噻醇。

因此，制备和纯化2-氯-9-[3’-(N’-2-羟乙基哌嗪-N)-烯丙基]-噻吨的α-异构体的方法其特征在于：

(a)使原料α/β-氯噻吨与活性苯甲酸衍生物于有机溶剂中，通过加热反应进行苯甲酰；

(b)使反应混合物冷却，从含有α-氯噻吨苯甲酸酯的母液中分离沉淀；

(c)对上述步骤中的母液进行加热，并加入盐酸；

(d)使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的珠氯噻醇苯甲酸酯的盐酸盐；

(e)水解酯，以得到较纯的珠氯噻醇；

(f)用有机溶剂进一步结晶，得到合格的珠氯噻醇。

在步骤(a)中使用的原料α/β-氯噻吨可通过2-氯-9-(烯丙基)噻吨与N-(2-羟乙基)哌嗪发生缩合反应来制备(合成反应式见图3)，或通过其它方法来制备。其中α-氯噻吨的含量在37％-50％之间。

步骤(a)所用的活性苯甲酸衍生物是苯甲酸、苯甲酸酐、苯甲酰氯、苯甲酰溴、2-氯苯甲酸或者对氯苯甲酸等；苯甲酸衍生物与原料的摩尔比为1∶1-1.2∶1。

步骤(a)所用的有机溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或者它们的混合物。

步骤(a)中加热反应是指所有的反应物通过加热的方式全部溶于有机溶剂中，反应温度为40℃至回流温度，较佳温度为70℃。

步骤(c)中加热温度以40℃-50℃为宜；加入的盐酸量大致是原料α/β-氯噻吨摩尔量的一半为最佳，例如，每摩尔原料对应有0.4-0.6摩尔的盐酸加入。

步骤(d)中作为盐酸化物被分离的珠氯噻醇苯甲酸酯通常是相当纯的。

步骤(e)中水解所用催化剂为无机碱或有机碱；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢化钠或者氢化钾等。

步骤(f)所用有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷或者它们的混合物。

步骤(f)所得珠氯噻醇的纯度大于99％，符合英国药典(British Pharmacopoeia)对该品的要求。