[发明专利]一种重要医药化工原料(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的合成

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸晶体盐(以下称为(6S)-5-甲基四氢叶酸盐)的合成。

背景技术

(6S)-5-甲基四氢叶酸是组织和学叶酸的主要形式，它在人体中不需要经过繁琐的酶促步骤，可以直接参与人体内多种重要的生化反应(如嘌呤和胸腺嘧啶的合成等)。(6S)-5-甲基四氢叶酸可特别用做药和食品添加剂，用作维生素制剂，预防神经管缺陷，治疗抑郁症，治疗巨幼红细胞贫血等，最近的研究表明，(6S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性，具有巨大的市场前景。

由于(6S)-5-甲基四氢叶酸非常不稳定，对氧化高度敏感，因此合成高纯度、高稳定性的四氢叶酸具有成本昂贵、原子利用率低等特点，而四氢叶酸盐具有优异的稳定性，我们通过大量实验证明，在特定的碱溶液中可以分离纯化出高纯度，高稳定性的四氢叶酸盐，特别是其钙盐。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种步骤简单、原料易得、收率高、纯度好、稳定性高的适合工业化生产的(6S)-5-甲基四氢叶酸的合成工艺。

具体的，一种(6S)-5-甲基四氢叶酸合成工艺，其包括以下几步：

第一步，四氢叶酸的制备：其是将叶酸悬浮在5～7倍量的水中，加入1N～2N碱水溶液，在氮气保护下，加入亚硫酸盐，在60～75℃下保持反应0.5～1.5h，以活性炭脱色，过滤，滤液中加入抗氧化剂，用2N～3N的酸调pH至2.5～3.5，抽滤，水洗固体，真空干燥得四氢叶酸；其中亚硫酸盐用量为叶酸重量的1.5～2倍；抗氧化剂的用量为叶酸重量的0.05～0.1倍；

第二步，5-甲基四氢叶酸钙的制备：将四氢叶酸悬浮于5～7倍量的水中，加入35％～40％的甲醛水溶液，氮气保护下维持35～45℃，加入还原剂(45min内加完)，保持反应1～1.5h，反应完后用3N～5N醋酸调pH6～7，加入8％～11％氯化钙溶液，过滤，滤液再加入氯化钙溶液，下室温搅拌，过滤，不溶物脱色后加入5～7倍量的醇溶液中，抽滤，真空干燥得5-甲基四氢叶酸钙；其中醛水溶液用量为四氢叶酸重量的1～1.5倍；还原剂用量为四氢叶酸重量的0.3～0.6倍；氯化钙水溶液的总用量为四氢叶酸重量的8～12倍；

第三步，(6S)-5-甲基四氢叶酸钙的分离纯化：将5-甲基四氢叶酸钙与有机碱混合加入无水醇回流0.3～0.6h，冷却至室温，抽滤，滤饼用醇重结晶，将重结晶过的固体加入水中，用酸调pH至1～2，降温至0～5℃，过滤，水洗至中性，真空干燥得(6S)-5-甲基四氢叶酸钙；其中有机碱用量为5-甲基四氢叶酸钙摩尔量的2～3倍，醇用量为5-甲基四氢叶酸钙重量的20～30倍。

较好的，第一步中所述的亚硫酸盐为亚硫酸氢钾，亚硫酸氢钠等中的一种或两种，抗氧化剂为维生素C、叔丁基羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、特丁基对苯二酚(TBHQ)等中的一种或两种以上，第二步中的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾中的一种或两种，所有步骤中所述的醇为无水乙醇、无水甲醇、无水丙醇等中的一种或两种以上，步骤所述的酸为盐酸，硫酸等以一种或两种，有机碱为(±)α-苯乙胺中任一旋光体，上述步骤所述水选自脱氧水，通过使用醇类以及水为反应溶剂，大大减少了对环境的污染，降低了生产成本。

本发明所涉及步骤条件温和，反应迅速，通过使用硼氢化钾、亚硫酸氢钠等简单易得的原料作为反应物，极大降低了生产成本，降低了环境污染。本工艺可以实现大规模工业化生产，产品产量高，纯度高，稳定性好。

附图说明

附图为(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的合成反应式

具体实施方式

实施例1：

第一步，四氢叶酸的制备：其是将10g(0.023mol)叶酸悬浮在60ml的脱氧水中，加入1mol/LNaOH水溶液60ml，在氮气保护下，加入15g(0.144mol)NaHSO₃，在60℃下保持反应1h，以活性炭脱色，过滤，滤液中加入0.5g维生素C，用2mol/L的HCl调pH至3.5，抽滤，水洗固体，得四氢叶酸9.6g；