[发明专利]地贝卡星及阿贝卡星的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说，是涉及一种地贝卡星及阿贝卡星的合成方法。

背景技术

自从1944年Waksman等人发现链霉菌产生链霉素以来，已报导的天然和半合成氨基糖苷类抗生素已超过3000种，其中由微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广、杀菌完全、与β-内酰胺类等抗生素有很好的协同作用、对许多致病菌有抗生素后效应等特点。虽然由于细菌耐药性的出现，耳、肾毒性以及β-内酰胺类抗生素的广泛使用而限制了氨基糖苷类抗生素的大量使用，但它们仍然是治疗危及生命的革兰氏阴性菌严重感染的一类重要药物，在治疗结核病方面，也是不可缺少的药物。

在众多的氨基糖苷类抗生素中阿贝卡星是当前最好的，其疗效明显强于头孢唑林、头孢美唑、泰能、甲氧西林、红霉素及氧氟沙星等药品，且不易产生耐药菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及败血症。2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一，而地贝卡星是合成阿贝卡星的重要中间体，同时也是一个疗效很好的抗生素。地贝卡星的结构式如式(I)所示，阿贝卡星的结构式如式(II)所示。

由于合成地贝卡星和阿贝卡星的原料卡那霉素B是从提取过卡那霉素A的母液中提取纯化获得，其抗菌活性为卡那霉素A的2倍～4倍，但毒性也为卡那霉素A的1～1.5倍，因此，国内目前卡那霉素B只作为兽用。由于卡那霉素B的经济效益低下，因此国内许多企业，如齐发药业（国内最大的卡那霉素发酵生产基地）、辽源本溪制药有限公司等都是将提取过卡那霉素A的母液作为废液排入水处理系统，这样既增加了水处理的压力，又造成极大的浪费，但是，国外却将其通过各种化学改造，获得高效、抗耐药菌、耐酶、广谱、低毒的地贝卡星和阿贝卡星。

地贝卡星和阿贝卡星合成路线长，工艺复杂，国际上能够完全独立合成本品的企业极少，目前，地贝卡星和阿贝卡星的半合成工艺技术主要掌握在日本企业的手里，国内众多高校及研发机构从2005年先后进行合成工艺的研究，多因合成难度等因素以失败告终。因此导致的现状为国内外市场上不仅很难购买到阿贝卡星原料药，而且其国际市场价格也很昂贵，形成价高货缺的局面。我国目前没有进口的地贝卡星和阿贝卡星，国内地贝卡星和阿贝卡星也尚未上市销售。

因此，若能研究出以卡那霉素B为原料生产地贝卡星和阿贝卡星的路线，并能实现产业化，将对我国氨基糖苷类抗生素的研究、开发和发展起到积极的推动作用。

目前现有技术中公开的地贝卡星的合成方法主要有以下几种：

中国专利CN101575354A（公开日：2009年11月11日）公开了一种地贝卡星的合成方法。

其合成路线如下：

该项专利公开的合成方法，存在以下问题：

(1)在反应c中，碘化钠的用量过大，碘化钠的加入量是产物2的6～10倍，这一方面会产生严重的碘污染，带来环境压力。此外，2″羟基在反应过程中往往也会被碘代，造成收率下降。

(2)在脱除五个氨基及2″羟基上的保护基团时，所采用的方法是液氨/金属钠还原法，由于该方法需要在-60℃的条件下反应，且需要加入大量的金属钠，这不仅在放大生产上存在困难，而且在操作上也存在相当大的危险。

(3)用该方法合成地贝卡星后处理步骤较繁锁，反应a,e,f的产物均需过离子交换树脂柱分离，反应b,c,d的产物均需要用有机溶剂萃取，成本较高，且生产周期长，无论从经济效益，还是规模化生产方面考虑，都存在很大的弊端。

中国专利CN102786564A（公开日：2012年11月21日）公开了地贝卡星的另一种合成方法。

其合成路线为：

其中，R代表氢原子、烷基或芳香基团；R₁代表苯甲酰基；R₂代表苄基磺酰基、甲基磺酰基；Z代表亚烷基、亚芳基、亚环己基。

该项专利公开的合成方法，虽然克服了中国专利CN101575354A中碘化钠的大量使用，减少了环境污染，脱除保护基时避免了液氨金属钠的苛刻条件。但是仍然存在以下问题：

(1)反应C中进行羟基的选择性保护时，影响反应的因素很多，如原料和试剂的含水量、加入的苯甲酰氯的量及滴加速度、反应时间和温度等，选择性保护不易控制，大规模生产时存在一定的问题。