[发明专利]阿瑞匹坦吗啉关键中间体或其盐的制法

权利要求书

1.(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐的制法，其特征在于，包括如下步骤： 

（1）将式（1）所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)所示的化合物缩合，得到式(12)的化合物； 

（2）将式（12）所示的化合物脱除氮原子上保护基，然后从反应体系中收集得到式（13）所示的(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐； 

反应通式如下： 

其中：X为离去基团，优选的是Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基； 

Y为酸； 

R为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苄基或4-F-苯基。 

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Y为盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸。 

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式（1）所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)化合物缩合得到式(12)的化合物的方法，包括如下步骤： 

将式（1）所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与式(11)化合物反应，然后从反应产物中收集得到式（12）的化合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应温度为30～100℃；反应时间为1～15小时。 

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式（1）所示的化合物、碱性物质式（11）化合物的摩尔比为：式（1）所示的化合物∶碱性物质∶式（11）化合物＝1∶1～5∶1～5。 

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自水、丙酮、乙酸乙酯、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、四氢 呋喃、二氧六环、甲苯或乙腈中一种以上； 

所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。 

7.根据权利要求2～6任一项所述的方法，其特征在于，当反应采用两相溶剂进行反应时，加入相转移催化剂； 

所述两相溶剂指水相和有机相的混合物，其中有机相为有机溶剂； 

所述的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中一种以上；优选的为苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）中的一种以上； 

相转移催化剂的量，以底物吗啉-2-醇衍生物质量为基准，为1%-20%。 

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式（12）的化合物脱除氮原子上保护基，收集得到式（13）的化合物或其盐的方法，包括如下步骤： 

将式（12）化合物在溶剂中，在催化剂存在下，进行催化氢化脱保护； 

所选催化剂包括但并不限制于钯类催化剂或者路易斯酸。 

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，反应温度为10-70℃，反应时间为1-50小时，催化加氢压力为15-600psi。 

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式（12）的化合物脱除氮原子上保护基，收集得到式（13）的化合物或其盐的方法，包括如下步骤：在酸的催化下进行，得到式（13）化合物的盐。 

11.根据权利要求7、8或9所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自C1-C4的伯醇、仲醇、叔醇或者其与水的混合物。