[发明专利]阿瑞匹坦吗啉关键中间体或其盐的制法

说明书

技术领域

本发明涉及阿瑞匹坦中间体(2R,3R)-2[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐的制备方法。 

背景技术

阿瑞匹坦（Aprepitant）是由默克公司开发上市的一种NK1受体拮抗剂，2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，亦可与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。WO9516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮基，结构如式Ⅰ所示。 

(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉为制备阿瑞匹坦的关键中间体，其结构如式Ⅱ所示。 

目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下： 

（1）WO0196319A1中公开了一种(2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉的制备方法。具体步骤为以(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-4-(R)-1-苯乙基)吗 啉-2-醇1为起始原料，与氯乙腈反应得到羟基活化中间体2，在三氟化硼乙醚的作用下与3缩合得到中间体4，再通过Pd/C加氢脱保护得到目标产物Ⅱ。在该条路线中，第一步反应中间体2稳定性差，放大过程中产品质量难以控制。另外，原料3是经过手性催化剂还原制备得到，价格昂贵。因此该路线难以满足工业化生产的要求。 

(2)WO2007044829A2中公开了一种由消旋体4-苄基-3-(4-氟苯基)吗啉-2-醇5出发，与1-(1-溴乙基)-3,5-双(三氟甲基)苯基反应，制备得到中间体7，再经Pd/C加氢脱保护得中间体8，用乙腈打浆纯化，再通过L(-)-樟脑-10-磺酸拆分得到目标产物Ⅱ。该路线各中间体稳定性好，避免使用了价格昂贵的中间体3。但路线后期中间体8包含4种可能异构体，该路线通过打浆和拆分等手段纯化得到目标异构体，纯化工序繁琐，拆分收率低，整条路线存在物料损失严重、异构体不易回收，原子经济性差等问题。 

(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐13，可通过重结晶等方法，拆分获得式Ⅱ所示化合物或其盐。 

目前制备(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐的方法，如WO0196319A1文献报道的方法，但是，该方法存在反应条件苛刻、工艺复杂和试剂昂贵的缺陷，不能满足工业化生产的需要。 

发明内容

本发明目的在于提供一种(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)吗啉或其盐的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。 

本发明所述的方法，包括如下步骤： 

（1）将式（1）所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)所示的化合物缩合，得到式(12)的化合物； 

（2）将式（12）所示的化合物脱除氮原子上保护基基，然后从反应体系中收集得到式（13）所示的(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉或其盐； 

反应通式如下： 

其中：X为离去基团，优选的是Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基； 

Y为酸，优选的为盐酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸 

R为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苄基或4-F-苯基； 

优选的，式（1）所示的吗啉-2-醇衍生物与式(11)化合物缩合得到式(12)的化合物的方法，包括如下步骤： 

将式（1）所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与式(11)化合物反应，然后从反应产物中收集得到式（12）的化合物； 

式（1）的化合物可商购，亦可参考WO02088088、Journal of Organic Chemistry，2002,67,6743-6747和Tetrahedron Letter,48（2007）8001-8004方法合成得到；