[发明专利]一类4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-三唑类化合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一类4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-三唑类化合物，其特征在于具有如式I所示的化学结构通式：

式I的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-三唑类化合物具体为V、VI、VII、VIII、IX、X6种形式：

上述结构通式中：RCO选自：N，N--二甲基氨基甲酰基、氢、叔丁基甲酰基、环戊基乙酰基、环丙甲酰基、环丁基甲酰基、环己基甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、2-氯吡啶-3-甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、3，5-二硝基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3，5-二甲基苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、乙氧羰基甲基；n＝0，1，2。

2.权利要求1所述4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-三唑类化合物I的合成方法，具体合成路线如下：

其中：RCO选自：N，N-二甲基氨基甲酰基、氢、叔丁基甲酰基、环戊基乙酰基、环丙甲酰基、环丁基甲酰基、环己基甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、2-氯吡啶-3-甲酰基、6-氯吡啶-3-甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、3，5-二硝基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3，5-二甲基苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、乙氧羰基甲基；n＝0，1，2；

具体分为以下步骤：

A.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5甲酰肼II的制备：

将4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯17克，即0.1摩尔，和80％的水合肼9.3克，即0.15摩尔，加入100毫升的烧瓶内，加入50毫升正丙醇于烧瓶中，搅拌使其混合均匀，油浴加热回流4小时，然后将其冷却，减压浓缩除去溶剂，有黄色固体析出，抽滤并用异丙醇洗涤固体得化合物4-甲基-1，2，3-噻二唑-5甲酰肼II，烘干为10.6克，产率为82.5％；中间体II制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

B.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氨基硫脲III的制备

将化合物II15.8克，即0.1摩尔，和硫氰酸钾19.4克，即0.2摩尔，加入25毫升的烧瓶内，加入10毫升盐酸溶液：盐酸溶液由2毫升37％浓盐酸和8毫升水组成，搅拌使其混合均匀，于80-90摄氏度下反应4-5小时，反应过程中有白色固体析出，冰浴冷却后，抽滤得固体化合物III，烘干后得到11.9克，产率为55％；中间体III制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

C.3-巯基-5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-2H-1，2，4-三唑IV的制备

将化合物III2.17克，即10毫摩尔，和5％NaOH40毫升加入100毫升的烧瓶内，搅拌使其混合均匀，回流反应4-5小时，然后将其冰浴冷却，加入2摩尔/升的盐酸溶液调节pH＝5，有淡黄色的固体析出，抽滤并用饱和食盐水洗涤再干燥后得化合物IV1.8克，产率为85％；

中间体IV制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

D.5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-2H-1，2，4-三唑-3-巯基乙酸乙酯V的制备

将化合物IV0.39克，即2.0毫摩尔，和碳酸钾0.41克，即3.0毫摩尔，加入25毫升的烧瓶内，同时加入氯乙酸乙酯0.24克，即2.0毫摩尔，加入无水乙醇6.5毫升，搅拌使其混合均匀，油浴回流反应2小时，然后将其减压除去乙醇，加入2摩尔/升的盐酸溶液调节pH＝5，再将其用二氯甲烷萃取得有机层，将有机层相继用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，抽滤除去无水硫酸钠，减压浓缩除去溶剂，经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物V0.38克，洗脱剂为体积比为3∶1至10∶1的60-90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，产率为67％；化合物V制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

E.5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑)-2H-1，2，4-三唑-3-(亚)砜基乙酸乙酯(VI)VII的制备

在冰浴和搅拌下，将化合物V0.49克，即1.75毫摩尔，用10毫升二氯甲烷溶解，然后分批加入MCPBA；当n＝1时，MCPBA用量为1.75毫摩尔；当n＝2时，MCPBA用量为4.38毫摩尔；反应混合物反应3小时，反应过程中有白色固体出现；停止反应后减压浓缩反应液，经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物VI或VII，洗脱剂为体积比为3∶1至10∶1的60-90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，其产率分别为52.1％和44.2％；化合物VI或VII制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；

F.2-取代-(5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基))-2H-1，2，4-三唑-3-巯基乙酸乙酯VIII的制备

取化合物V2.0毫摩尔和三乙胺4.0毫摩尔加入到25毫升的烧瓶中，加入DMAP0.2毫摩尔，加入无水二氯甲烷10毫升或四氢呋喃10毫升，搅拌使其混合均匀，冰浴下用加液漏斗滴加含有RCOCl1.5毫摩尔的二氯甲烷溶液或四氢呋喃5毫升，滴加完毕后常温下反应4-5小时，然后将反应液用30毫升二氯甲烷稀释，分别用2摩尔/升HCl、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，用200-300目硅胶柱层析分离纯化产物VIII，洗脱剂为体积比为3∶1至10∶1的60-90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，用所得纯品计算收率；其理化参数和结构参数见表1；

G.5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑)-2H-1，2，4-三唑-3-(亚)砜基乙酸乙酯(IX)X的制备

在冰浴和搅拌下，将化合物VIII1.75毫摩尔，用10毫升二氯甲烷溶解，然后分批加入MCPBA；当n＝1时，MCPBA用量为1.75毫摩尔；当n＝2时，MCPBA用量为4.38毫摩尔；反应混合物反应3小时，反应过程中有白色固体出现；停止反应后减压浓缩反应液，经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物IX或X，洗脱剂为体积比为3∶1至10∶1的60-90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，用所得其纯品计算产率；化合物IX或X制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。