[发明专利]一种盐酸头孢唑兰冻干制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种注射用盐酸头孢唑兰冻干制剂的制备方法。

背景技术

盐酸头孢唑兰（cafozopran hydrochloride）是由日本武田公司开发上市的第四代注射用头孢菌素，其抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及铜绿假单胞菌均有效。本品耐酶性好，对细菌细胞壁的穿透作用强，用于治疗敏感细菌引起的感染。

盐酸头孢唑兰的化学名称为：[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐。CAS RN：113981-44-5；其化学结构式如式（I）所示：

分子式：C₁₉H₁₇N₉O₅S_2.HCl         分子量:551.99

CN101265267公开了一种盐酸头孢唑兰制剂的制备方法，该方法仅为将无菌原料直接混合分装，非冻干制剂。

IN2010DE00205（2012年7月2日公开）公开了一种注射用头孢唑兰冻干制剂的制备方法。该制剂由头孢唑兰酸式盐、等渗剂（可选自柠檬酸钠或氯化钠等）和碱金属盐（可选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠等）组成。其中头孢唑兰为其盐酸盐/溴酸盐/硫酸盐/磷酸盐形式。具体的制备方法包括以下步骤：

a）将头孢唑兰溶解于水溶剂中，并将其冻干，得到冻干物；

b）将步骤a）中的冻干物重新溶解于水溶剂中；

c）将等渗剂和碱金属盐溶解于水中，并与步骤b）得到的溶液混合；

d）将步骤c）得到的溶液过滤并且装满于一合适的容器内；

e）将容器置于-30℃至-60℃下冻干。

此印度专利进行了两次冻干，操作复杂，不节约能源；此外合格的盐酸头孢唑兰冻干制剂的pH值应为7.5～9.0，而此专利没有调节pH值，当等渗剂和碱金属盐加入后，pH值会超过9.0，此时盐酸头孢唑兰降解很快，而且冻干后pH值极有可能不合格，即得不到杂质与pH值均合格的产品。

CN102697742（公开日为2012年10月3日）也公开了一种注射用盐酸头孢唑兰的制备工艺。其制备方法主要包括：

辅料溶液制备：称取处方量无水碳酸钠、氯化钠加入处方量50%注射用水中，搅拌至完全溶解；上述溶液温度控制在50-60℃，用CO₂调节溶液pH值至8-10，保温备用；

原料溶液制备：称取处方量50%注射用水，将其温度控制在50-60℃，保温备用；称取处方量盐酸头孢唑兰，加入上述已备好的注射用水中，快速搅拌溶解，温度控制在50-60℃；其中盐酸头孢唑兰溶液应现配现用，保温搅拌时间不超过10分钟；

混合：确认辅料溶液的温度在50-60℃，pH在8～10；持续通CO₂保护，快速搅拌，将现配好的盐酸头孢唑兰溶液加入辅料溶液，混合；混合溶液的温度控制在50-60℃，保温搅拌20分钟。

在上述方法中，盐酸头孢唑兰在50～60℃注射用水中溶解后会降解，在此温度调节pH为8～10破坏性非常大，而且混合溶液还在50-60℃温度下保温搅拌20分钟，杂质增加更多。

CN102920666保护一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其用盐酸调节pH值，盐酸调节会改变制剂中氯离子含量，此外，其冻干制剂的HPLC（高效液相色谱）纯度只有98.3%。

CN101265267中提到：日本专利公开公报62-149682号公开了头孢唑兰及其方法，其制备的头孢唑兰为非晶形且溶剂化的化合物，稳定性也较差。同时提到，盐酸头孢唑兰溶剂化物通过普通真空干燥无法将溶剂除到满意程度，因而采用了超临界萃取除溶剂，由于超临界萃取属于非常用设备，且无法控制无菌条件等，使其应用仍无法满足需求。

CN88108305制备得到盐酸头孢唑兰溶剂化物，而且也提到SCE-2787（HCl），即盐酸头孢唑兰溶剂化物具有高纯度和良好稳定性。但其另一方面又阐述，按上述方法制备的溶剂化物中的有机溶剂的溶剂化物需在将它们用于药物组合物之前除去有机溶剂。可是，通常的真空干燥在不造成SCE-2787（HCl）本身分解的条件下很难将溶剂去除到满意程度。

综上所述，在目前已报道的制备盐酸头孢唑兰冻干制剂的技术中，制备方法较复杂，且很难制备得到合格且高质量的盐酸头孢唑兰冻干制剂。