[发明专利]一种与肺癌和淋巴瘤相关的抗原

说明书

本申请是申请日为2008年7月24日的题为“一种与肺癌和淋巴瘤相关的抗原”的中国专利申请No.200880025253.7的分案申请

技术领域

本发明涉及肺癌的检测和治疗。本发明还涉及淋巴瘤的检测和治疗。本发明包括结合纤连蛋白的ED-A同种型的结合成员，尤其是结合纤连蛋白的ED-A结构域的结合成员的应用。

背景技术

血管发生描述从已有的血管生长新的血管，在成人中很少发生，但是是多种疾病，包括实体瘤的生长，的典型特征。对于肿瘤来说，血管发生必须是直径生长超过几毫米，肿瘤可以通过分泌各种生长因子，例如血管内皮生长因子(VEGF)来诱导血管发生。由血管发生导致形成的新血管被称为肿瘤新生血管，旺盛的新生血管是恶性肿瘤的特征。

纤连蛋白(FN)是在各种正常组织和体液中广泛表达的糖蛋白。它是细胞外基质(ECM)的成分，在多种生物进程中起作用，包括细胞黏附、细胞迁移、瘀血、血栓症、伤口愈合、组织分化和致癌性转化。

通过初级转录本FN pre-iriRNA的三个区(ED-A、ED-B、HICS)的选择性剪接产生不同的FN同种型，一个通过细胞因子和胞外pH调节的过程(Balza1988；Carnemolla1989；Borsi1990；Borsi1995)。纤连蛋白包含可进行选择性剪接的两种类型III球状额外结构域：ED-A和ED-B(ffrench-Constant1995、Hynes1990、Kaspar et al.2006)。小鼠纤连蛋白和人纤连蛋白的ED-A是96.7％相同的(在两个90个氨基酸的序列中只有3个氨基酸不同，见图2)。

已报道了纤连蛋白ED-A在肿瘤细胞和实体肿瘤中的表达，在乳腺癌(Jacobs et al.2002、Matsumoto et al.1999)和肝癌(Oyama et al.1989、Tavian et al.1994)中以mRNA水平，和在纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和黑素瘤中以分离蛋白质的水平(Borsi et al.1987)。

在免疫组织化学水平上，已在牙源性肿瘤(Heikinheimo et al.1991)和肝细胞癌(Koukoulis et al.1995)的细胞外基质中检测到了ED-A的存在。相比之下，在恶性乳腺肿瘤(Koukoulis et al.1993)的基质中，在分化良好的肾细胞癌(Lohi et al.1995)的血管和基底膜中检测到了ED-A。但是，在分化较少的肾细胞癌(Lohi et al.1995)和甲状腺乳头状癌(Scarpino et al.1999)中，在血管中、基底膜和肿瘤基质中检测到了ED-A。也已报道了ED-A在神经胶质瘤的脉管系统中的存在(Borsi et al.1998)。因此，不同类型肿瘤的ED-A的表达形式是高度可变的。

本文中显示了ED-A在肺肿瘤，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌的肿瘤，的新生血管中选择性表达。因为对于静脉给药的治疗剂，肿瘤血管是容易接触的(Neri and Bicknell2005，Rybak et al.2006，Thorpe2004，Trachsel and Neri2006)，结合分子，如结合A-FN和/或纤连蛋白的ED-A的抗体分子，代表了新型制剂，其可以被用于治疗肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌的药物的制备。

此外，在本文中显示了ED-A在淋巴瘤的新生血管中选择性表达。因为，对于静脉给药的治疗剂，血管是容易接触的(Neri and Bicknell2005，Rybak et al.2006，Thorpe2004，Trachsel and Neri2006)，结合分子，如结合A-FN和/或纤连蛋白的ED-A的抗体分子代表了新型制剂，其可以被用于治疗淋巴瘤的药物的制备。

肿瘤新生血管(肿瘤血管靶向)治疗是用于治疗肿瘤的有前途的方法。肿瘤细胞靶向的目的在于在肿瘤自身内部破坏血管，减少血流从而剥夺肿瘤的氧气和营养，造成肿瘤细胞死亡。

发明内容

本文中提供了抗-ED-A抗体，其选择性地识别肺肿瘤(包括小细胞肺肿瘤和非小细胞肺肿瘤)的新生血管。

本文还提供了抗ED-A抗体，其选择性地识别淋巴瘤的新生血管。