[发明专利]一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法。 

背景技术

Cathepsin D是一种溶酶体天冬氨酸蛋白酶，研究表明其与老年痴呆症、乳腺癌和子宫癌有密切关系。Stephen Wong研究小组通过高通量筛选优化，获得了一类具有很强抑制cathepsin D作用的化合物，其母核结构为一N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺，具体分子结构式为如下所示： 

目前尚未有对该类化合物的制备专利保护，现在文献报道中主要是先通过2-巯基苯并噻唑与对氯硝基苯制备2-(4-硝基苯硫基)苯并噻唑，在有毒溶剂DMF中完成，后处理不便，对环境污染严重，接着还原硝基成氨基，再与3,5-二氯-2-羟基苯甲酰氯制备该类化合物，反应产率低，仅有39%的产率，反应时间长，长达6天。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有该类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法中产率低、反应时间长、污染严重等技术问题，提供一种简便环保的一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法。 

本发明的目的通过以下技术方案实现： 

一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法，其具体步骤为: 

（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其衍生物的制备 

先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑或者其衍生物、对氨基碘苯、催化剂、碱和溶剂，加热回流反应，反应液经萃取，干燥，过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其相应衍生物。 

（Π）小分子cathepsin D抑制剂的制备 

将步骤（Ι）中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺或者其衍生物与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸溶于有机溶剂中，加入酰化剂，加热回流，反应完毕，后处理过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂。 

优选步骤（Ι）中的2-巯基苯并噻唑衍生物为2-巯基-6-氯苯并噻唑、2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑、2-巯基-5-三氟甲氧基苯并噻唑、2-巯基-5-甲氧基苯并噻唑或2-巯基-5-乙氧基苯并噻唑；所述的催化剂为CuI、Cu₂O、CuBr、CuCl、CuO、CuCl₂.2H₂O、CuSO₄.5H2_O或Cu；所述的碱为K₂CO₃、K₃PO₄、Na₂CO₃、KOH、NaOH或KOtBu；步骤（Π）中所述酰化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或者二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种。 

优选步骤（Ι）中所述的溶剂为水；步骤（Π）中所述的有机溶剂为二氯甲烷。其中溶剂与有机溶剂的加入量为溶解反应物即可。 

优选步骤（Ι）中所述的反应温度为100-140℃，反应时间为4-36h；步骤（Π）中所述的反应温度为20-40℃，反应时间为4-48h。 

优选步骤（Ι）中所述的催化剂与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为0.01-0.3:1，对氨基碘苯与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为1-3:1；碱与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为1-5:1；步骤（Π）中所述的酰化剂与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸的摩尔比为1-2:1，4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其相应衍生物与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸的摩尔比为1-2:1。 

有益效果： 

本发明所需原料廉价易得，反应条件简单，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高。 

附图说明

图1为实施例1中所制备的一种小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫 代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺的核磁图谱。 

具体实施方式

实施例1： 

（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备