[发明专利]一种山环素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种山环素的制备方法。

背景技术

山环素（Sancycline），又称去甲去氧四环素。山环素是合成米诺环素的重要中间体。

英文化学名：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(Dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxa mide。

结构式：

山环素

1、文献(J.Am.Chem.Soc.,1965,87(4),933-934)报道了用高压加氢还原去甲基金霉素，可得到山环素，没有报道收率。

2、美国专利US3019260以去甲基金霉素为原料，用乙醇硫酸体系作溶剂，5%Pd/C催化加氢，直接得到山环素，20-30%的收率。该技术缺点是收率低，成本高。

3、美国专利US2999111以去甲基金霉素为原料，用甲醇作溶剂，5%Pd/C催化加氢，直接得到山环素，能够达到30%的收率。该技术缺点是收率低，产物纯度差。

4、美国专利US3160661以去甲基四环素为原料，用DMF-氢溴酸作溶剂，5%Pd/C催化加氢，产物为山环素，收率：80%。该技术缺点是原料不易得到，成本高。

5、文献(中国医药工业杂志，2008，325-327)报道了用先碱性条件下，用5%Pd/C高压催化加氢还原去甲基金霉素，得到去甲基四环素后再酸性条件下，用5%Pd/C高压催化加氢还原得到山环素，两步收率54%。该技术缺点是收率低，分两步，操作繁琐。

6、DE2232900以去甲基金霉素为原料，用甲酸作溶剂，5%Rh/C催化加氢，直接得到山环素，能够达到70%的收率。该技术缺点是收率低，后处理提纯困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了避免现有制备山环素的方法中操作复杂，反应收率低，成本较高，污染环境，后处理繁琐以及不适用于工业化生产等缺陷，而提供了一种山环素的制备方法。本发明的制备方法收率高，反应副产物少，纯度高，工艺过程简捷，后处理简单，溶剂和催化剂能够回收，环保压力小，成本低廉，适合于工业化生产。

本发明提供了一种山环素的制备方法，其包括下列步骤：醇和酸的混合溶剂中，氢气环境下，在催化剂的作用下，将化合物I进行反应，得到化合物II即可；所述的醇为C₁～C₆的醇；所述的酸为硫酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，高氯酸和重量百分比为85%磷酸中的一种或多种；

所述的C₁～C₆的醇优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醇的用量优选10ml/g酸～50ml/g酸，更优选20ml/g酸～40ml/g酸。所述的混合溶剂的用量可为不影响反应的进行即可，其中，醇优选5ml/g式I化合物～25ml/g式I化合物，更优选7ml/g式I化合物～16ml/g式I化合物。

所述的催化剂可为本领域此类反应的常规催化剂，优选铑碳催化剂。所述的铑碳催化剂优选铑的质量分数为5%～10%的铑碳催化剂。所述的催化剂的用量可为此类反应常规的催化剂的用量，优选为式I化合物摩尔量的0.01～0.10倍，更优选为式I化合物摩尔量的0.01～0.05倍。

本发明的反应的工艺参数较佳的如下：加氢温度：-20℃～100℃（优选室温10℃～30℃），加氢压力：0.01MPa～6MPa（优选1.5MPa～2MPa），加氢反应时间：3～36小时（优选20～24小时）。

本发明中，所述的加氢温度即指反应温度。

本发明中，所述反应的进程可采用HPLC进行监控，一般以原料去甲基金霉素小于0.5%结束加氢反应，百分数为HPLC面积归一法中面积百分数。