[发明专利]两种新型非ATP竞争性FGFR1抑制剂的制备及其抗肿瘤活性

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤作用的丙烯酰胺类化合物。另外，本发明还涉及这两种化合物的FGFR非ATP竞争性抑制机制及其抗肿瘤用途等。

背景技术

成纤维生长因子受体(FGFR)是一类穿膜的受体酪氨酸激酶，目前已知的FGFR主要包括4种类型，即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。受体酪氨酸激酶在控制细胞增殖和分化的信号通路中发挥着重要作用，蛋白激酶发生变异或异常高表达会导致激酶活性的异常增强，已被证实与多种癌症的发生有关。多数肿瘤细胞(乳腺癌、胰腺癌、星形细胞瘤、唾液腺癌、卡波西氏肉瘤、卵巢癌和前列腺癌等)过量表达FGFR，从而形成自分泌信号环路，此信号环路参与肿瘤的形成和发展，促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖。成纤维细胞生长因子受体抑制剂能阻断FGFR磷酸化，从而抑制下游增殖信号传导和激活，达到抑制肿瘤发生发展的目的。因此，成纤维细胞生长因子受体已成为一类重要的药物靶标，而其相应的抑制剂能阻断FGFR的信号传递，抑制肿瘤组织新生血管的生成及肿瘤细胞的生长、分裂和转移，且不杀伤正常细胞，安全性高，具有很好的发展前景。

目前的FGFR小分子抑制剂均为ATP竞争性抑制剂，这些传统的ATP竞争性抑制剂药物有着共同的缺点：1)特异性靶向性差，毒副作用大，易产生多药耐药；2)对FGFR1的抑制效果会受到环境ATP浓度的影响，在高ATP浓度的组织或细胞状态中易失去药理作用。鉴于非ATP竞争性抑制剂在以FGFR1为靶点的新药设计和研发中的重要性，寻找新的非ATP竞争性小分子抑制剂成为是目前的FGFR1靶向药物的研究热点。非ATP竞争性抑制剂是指小分子作用于非ATP结合域或形成非活性的ATP结合口袋。

目前还没有丙烯酰胺类FGFR1非ATP竞争性小分子化合物的研究报道，本发明人经过长期和艰苦的研究实验，设计、合成最终得了一系列双芳基-1，4-二烯-3-酮类化合物，并经药理活性检测发现它们具有良好的FGFR1体内外抑制活性及靶向选择性，尤其是其属于非ATP竞争性抑制剂，能用于治疗各种FGFR1高表达的肿瘤。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供新的FGFR1非ATP竞争性抑制剂类抗肿瘤化合物及其药物。

具体而言，本发明提供了式(A114)和(A117)所示的化合物或者其药学上可接受的盐：

化合物(A114)为：

(E)-N-(1H吲哚-6)-(噻吩-2)-丙烯酰胺

(E)-N-(1H-Indol-6-yl)-3-(thiophen-2-yl)acrylamide

化合物(A117)为：

(E)-N-(1H苯并咪唑-2)-(噻吩-2)-丙烯酰胺

(E)-N-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(thiophen-2-yl)acrylamide

本发明的目的之一是提供两种新型的丙烯酰胺类FGFR1非ATP竞争性抑制剂。

本发明的目的之二是提供两种新型的FGFR1非ATP竞争性抑制剂的制备方法及抗肿瘤活性。

在本发明中，我们首先利用化学方法合成了两种新型的丙烯酰胺类化合物A114和A117(详情见实施例1)。并利用体外激酶层次上的活性筛选实验证实了化合物A114和A117均具有强烈的FGFR1抑制活性，同时，对其它激酶抑制活性较弱，具备良好的激酶选择性(详情见实施例2)。细胞层面上实验也证实这两个化合物可以有效抑制FGFR1及其下游信号p-Akt和p-Erk的磷酸化水平(详情见实施例3)。我们利用化合物A114和A117作为探针化合物从动物体内表征了它的抗肿瘤活性，研究了它们对小鼠体内肿瘤生长抑制能力及对小鼠个别安全指标的影响，发现加药组小鼠可有效抑制体内肿瘤体积的增大，同时对小鼠体重影响不大，具备一定的体内安全性(详情见实施例4)。最后，激酶ATP竞争性抑制实验考察了化合物A114和A117对FGFR1的抑制结合模式，本发明的两种化合物与FGFR1的抑制结合方式均为非ATP竞争性抑制(详情见实施例5)。

附图说明：

这里所列举的化合物只是为了更好地说明本发明的化合物类别和结构形式，并非限制本发明。

图1说明合成的两种化合物A114和A117的路径及化合物结构；

图2A114和A117对FGFR1及其它多种激酶的抑制活性(IC₅₀值)；