[发明专利]塞来昔布新剂型及其制备方法

说明书

[技术领域]

本发明涉及一种塞来昔布的新剂型及其制备方法。具体来说，涉及一种塞来昔布的缓释或肠溶微丸制剂及其制备方法。

[背景技术]

赛来昔布是辉瑞公司开发销售的一个重磅炸弹药物，主要用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎，也用于治疗急性疼痛、痛经、结肠直肠息肉和手术后镇痛等。2007年塞来昔布又被批准用于下背疼痛、肩周炎和腱鞘炎。塞来昔布用于外伤性疼痛、拨牙后疼痛正在III期临床，用于治疗各种肿瘤包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等也在研究之中。最新国内外流行病学、临床和实验研究表明，塞来昔布还具有预防和抑制肿瘤的作用。由于其靶向性强、副作用小，已在多种肿瘤预防和治疗中发挥重要作用。

塞来昔布作用机理为选择性作用于环氧合酶2(COX-2)，属选择性COX-2抑制剂。一般认为选择性环氧合酶2抑制剂，由于不作用于COX-1，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的PGI2的合成，胃肠道副作用及肾毒性均比一般非甾体抗炎药小。

塞来昔布年销售额超过25亿美元。随着2007年批准后的适应症扩大，将会有更大的市场、更大的需求。2000年8月国内首次获批进口，目前批准的适应症为骨关节炎、类风湿关节炎和成人急性疼痛，2012年10月批准用于我国患者的强直性脊柱炎适应症。目前原料药和胶囊剂仅有辉瑞、Searle两家获SFDA批准进口销售。国内没有厂家上市。

赛来昔布化学基本信息如下：

中文通用名：塞来昔布

商品名：西乐葆

英文通用名：Celecoxib

化学名称：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-吡唑-1-基]苯磺胺

CAS编号：169590-42-5

分子式：C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S

分子量：381.37

化学结构式：

塞来昔布在水中溶解度极低，而且容易凝聚成块，不能直接压片。为了提高生物利用度，制备满意的塞来昔布制剂，中国专利99802185.7采用微粉化的方法，提供了一种口服的塞来昔布药物组合物，每个剂量单位含有约10-1000mg的塞来昔布颗粒和一种或多种赋形剂，其中塞来昔布颗粒D₉₀小于200μm，可以制成片剂、胶囊剂等剂型。

中国专利201210259149.2提供了一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物，通过将塞来昔布溶解于合适溶剂(例如乙醇)中，然后用辅料(例如微粉硅胶)进行吸附干燥后，得到塞来昔布的无定形组合物。依据实际需求，进一步制备成片剂、胶囊、颗粒剂等各种固体制剂形式。

微丸是一种剂量分散型，直径一般为0.25-1.5mm的球形或类球形的口服制剂，可装入空胶囊中或压成片剂使用。微丸在制剂工艺、药理作用上具有的优点是其他剂型无法实现的。近年来，微丸日益受到人们的重视，成为制剂工艺发展的一大趋势。微丸的优点：①服用后广泛、均匀地分布在胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激；②微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排空的影响；③缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好，个别微丸对整个制剂的释药行为不严重影响；④可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊，以满足不同的需要；⑤由不同微丸组成的复方胶囊，有较好的稳定性，减少药物之间的相互作用；⑥微丸流动性较好，有利于制剂分装或进一步成型。

微丸制剂可以采用空白丸芯来制备，将药物包裹于丸芯表面，例如将药物包裹在微晶纤维素空白丸芯的表面。大多数微丸需要在药物层表面进行隔离包衣；在隔离衣上，还可以包肠溶衣或缓释衣。可以采用沸腾床制粒包衣法制备微丸，也叫流化床制丸法，设备由空气压缩系统、动力加热系统、喷雾系统及控制系统组成。将空白丸芯置于流化室内，一定温度的空气由底部经筛网进入流化室，然后喷入雾化粘合剂，当颗粒大小达到规定要求时，停止喷雾，然后包隔离衣、肠溶衣或缓释衣，形成的颗粒直接在流化室内干燥。

[发明内容]

本发明要解决的技术问题是克服现有技术不足，提供一种崩解时限短、生物利用度高的塞来昔布新制剂。