[发明专利]一组替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一组类核苷化合物，尤其涉及一组具有抑制HIV-1病毒复制活性的替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用。 

背景技术：

人类在病毒感染性疾病的治疗中，病毒耐药性问题日益突出。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷化合物阿德福韦和替诺福韦在防止病毒耐药性问题上具有明显优势，其对耐环状核苷类药物的病毒株有效，本身耐药发生率低，且毒性相对较小，可用于治疗感染HIV-1的患者。但是，由于磷酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床，其双酯性前药替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐（TDF）〖商品名：韦瑞德（Viread），其IC₅₀为1.6μM〗改善了药物的生物利用度，于2001年被FDA批准上市，是迄今为止抗病毒活性较强、肾毒性又较低的HIV逆转录酶抑制剂类AIDS治疗药物。 

作为前药，本身没有抗病毒活性，进入体内后必须游离出原药后才能发挥疗效，而部分药物在吸收进入血液前即被水解；另外，释放出的原药阿德福韦和替诺福韦同样由于膜透过性差的问题，迅速被排出体外而难以在感染部分保持足够的浓度，致使其人体生有28％左右。因此，对阿德福韦和替诺福韦进行进一步的研究和改造具有重要价值。 

一份专利申请WO2012/041015A1中，其发明人论述道：“专利（CN1810816）在替诺福韦分子中磷酸基的一个羟基上引入脂溶性长链烷氧乙基长链，使分子结构中磷酸基团的一个羟基被酯化、一个仍处于游离状态，得到阿德福韦和替诺福韦的磷酸长链烷氧乙/丙基单酯衍生物。该化合物在引入长链烷氧乙/丙基后，不仅改善了化合物的药代动力学性质，而且磷酸基中另一个游离羟基仍可以被磷酸化、参与病毒复制过程，发挥抗病毒效果，因而保留了替诺福韦的抗病毒活性。即脂溶性长链的引入既改善了化合物的药代动力学性质又保留了抗病毒活性。” 

专利CN1810816中的发明化合物的通式结构式为： 

其中，x=0-8,y=1-20. 

已各完成了临床前的各项检测，不仅证明了该化合物有很高的活性和抗耐药性，而且还发现其毒性也是很低的，不会抑制肝脏内代谢这些药物的酶系。 

另一家外国公司研发的药物CMX157(专利CN101977610A)也是对替诺福韦及其衍生物进行的改造。CMX157的结构式如下： 

尤其是CMX157，无论是体外细胞活性筛选还是动物实验，都表现出了良好的前景。对HIV病毒无论野生型还是各种突变耐药型，CMX157都显示出了很高的活性、很低的毒性，而且与上市的治疗HIV的药物联合使用时都有良好的协同作用。CMX157有着成为新的治疗艾滋病药物的前景。 

上述两种化合物都是替诺福韦的前药，其对替诺福韦加以改造的主要目的是提高其脂溶性，改善膜透过性，进而提高人体的生物利用度。然而上述两种前药的脂溶性仍有待进一步的提高，从而提高人体的生物利用度。 

发明内容：

本发明的目的是对替诺福韦及其衍生的结构进行更进一步的改造，得到具有更高的脂溶性和更高抑制病毒的活性的新的核苷类化合物，即本发明产品：一组具有抑制HIV-1病毒复制活性的替诺福韦酯化合物，为今后深入研究与开发本发明化合物及其盐的抗病毒应用奠定基础。 

本发明的研发人员经过艰苦不懈的努力，对替诺福韦及其衍生的结构进行改造，合成出了一组具有抑制HIV-1病毒复制的活性的替诺福韦酯化合物及其盐，经国家权威部门检测，本发明化合物之一的C0P12-114的抑制HIV-1病毒复制活性是CMX157的1.37倍，是AZT的4.5倍；且脂溶性又是CMX157脂溶性约2倍的优点，可用于治疗艾滋病药物的开发。 

为解决上述问题，本发明采用的技术方案为： 

本发明提供具有通式（I）的替诺福韦酯化合物及其药学上可接受的盐： 

其中：X=H，Y=H 

R₁=-CH₂(CH₂)_mCH₂OCH₂(CH₂)_nCH₃，m=0-4,n=10-20, 

R₂=-OCH₂OCOOCH(CH₃)₂