[发明专利]苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及其制备方法在审

专利信息
申请号: 201310134894.9 申请日: 2013-04-17
公开(公告)号: CN104109159A 公开(公告)日: 2014-10-22
发明(设计)人: 劳海萍;章中华;盛晓红;盛晓霞 申请(专利权)人: 杭州普晒医药科技有限公司
主分类号: C07D417/04 分类号: C07D417/04;A61K31/506;A61P35/00
代理公司: 北京邦信阳专利商标代理有限公司 11012 代理人: 黄泽雄;鲁云博
地址: 310018 浙江省杭州市经济技术开发*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 苯磺酰胺 噻唑 化合物 新晶型 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言,涉及苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及其制备方法。

背景技术

多晶型是一些分子和分子组合物的性质。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质,如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型。

发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)可提供有优势的加工性质的材料,发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质,比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态,例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。

DABRAFENIB是一种苯磺酰胺噻唑化合物,它是一种选择性BRAF阻滞剂,在BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤患者的I/II期临床实验中,已观察到DABRAFENIB的疗效与可耐受的安全性。DABRAFENIB的化学名称为:N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺;化学式为:C23H20F3N5O2S2;分子量为:519.6;化学结构式如下所示:

专利文献WO2009/137391和CN200980126781.6(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了DABRAFENIB的确认、制备和用途。具体地,在实施例58a~c中公开了多种结晶形态的DABRAFENIB及其制备方法。其中,在实施例58a中公开了一种晶型及其制备方法。为了方便,以下将实施例58a中的晶型称为“已知晶型1”。在实施例58b和58c中公开了另一种晶型及其制备方法,并公开了该晶型的XRPD图谱和DSC图谱。为了方便,以下将实施例58b和58c中的晶型称为“已知晶型2”。此外,该专利文献还公开了DABRAFENIB具有抑制一种或多种Raf家族激酶的作用。

另在专利文献WO2012/148588A2(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了多种结晶形态的DABRAFENIB的及其制备方法。其中,在实施例1中公开了一种晶型及其制备方法。为了方便,以下将实施例1中的晶型称为“已知晶型3”。此外,该专利文献还对WO2009/137391提及的已知晶型1和已知晶型2进行了进一步的数据表征。

专利文献WO2009/137391和CN200980126781.6提及已知晶型1为结晶态,并公开其1H NMR数据,但没有提供与其物理状态相关的其他表征分析数据;上述专利文献对已知晶型2进行了Raman、XRPD、DSC/TGA分析,但只提供了XRPD和DSC的分析数据;该专利文献并未述及这两种晶型的稳定性及转化关系。专利文献WO2012/148588A2对已知晶型1、已知晶型2和已知晶型3提供了Raman、XRPD和DSC的分析数据,并未述及这三种晶型的稳定性及转化关系。

本发明人在研究过程中发现已知晶型1存在下列缺陷:无水物,在20~80%RH的湿度变化范围内重量变化约1.9%;在水或其他含水的体系中容易转变为本发明的水合物,从而不能维持原有的结晶形态。

本发明人在研究过程中发现已知晶型2存在下列缺陷:不稳定,在室温条件下会转变成其他的无水晶型,在水或其他含水的体系中会转变为本发明的水合物,从而不能维持其原有的结晶形态。另外,已知晶型2在二氯甲烷中搅拌后过滤干燥会转变成已知晶型1;已知晶型2在本发明的特定条件下,会转变成本发明的其他晶型。

本发明人在研究过程中发现已知晶型3存在下列缺陷:极不稳定,在室温条件下会转化成其他的无水晶型,在水或其他含水的体系中会转变为本发明的水合物,从而不能维持其原有的结晶形态。

因此,仍需要DABRAFENIB新的晶型,该晶型要具备良好的纯度,同时它在室温的热力学稳定性或在水中的热力学稳定性有所提高,在高湿度的条件下的质量变化要尽可能小,适于制剂应用等特点。

发明内容

针对先有技术的不足,本发明的主要目的是提供在室温条件或在含水体系中具有更好的热力学稳定性的如下所示的苯磺酰胺噻唑化合物DABRAFENIB的新晶型及其制备方法。

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