[发明专利]一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-氨基水杨酸衍生物，具体为一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法。

背景技术

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(crohn’s disease, CD)。目前该病被认为是炎症介质上调和免疫反应失调造成组织损害的一组慢性易复发的肠道疾病，具有高发病率和难以治愈的特点。西方国家的发病率明显高于东方国家，约为1‰~2‰，我国的发病率也逐年增高，约为0.132‰，为此医学界以对UC和CD进行了大量的基础与临床研究工作，而针对该类疾病的药物研究在医学界攻克UC这个难题方面也是一个有意义的探索。

研究发现4-氨基水杨酸(4-aminosalicylic acid，4-ASA)可用于溃疡性结肠炎。四川大学的温忠慧等的研究表明：4-ASA灌肠液是轻中度UC有效而安全的治疗剂；武汉大学的张林等的研究显示：4-ASA对TNBS诱导的大鼠结肠炎具有良好的疗效，其具有抗氧化作用，可减少IL-1β和TNF-α的生成，而IL-1β和TNF-α是炎症产生的重要因子，从而减轻症状和结肠炎性损伤。且该药副作用小，廉价易得。同时有研究报道，4-ASA直接口服，由于在小肠近端大部分被吸收，结肠浓度低，达不到治疗目的。

专利申请号为200610102216.4公开了一种4-偶氮水杨酸衍生物及其制备方法和用途的专利申请，在该技术方案中介绍了以4-氨基水杨酸为原料，选择一些具有对治疗结肠炎其协同作用的载体，通过偶氮键把4-氨基水杨酸的氨基和具有不同结构和电子效应的酚连接起来，并用甘氨酸或其他具有氨基的的有肠道营养作用的载体通过酰胺键与4-氨基水杨酸的羧基连在一起，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，偶氮键和酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用偶氮键和酰胺键的靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。

专利申请号为200910261823.9公开了一种4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物及其制备方法和用途的专利申请，在该技术方案中介绍了以4-氨基水杨酸为原料，选择一些具有对治疗结肠炎其协同作用的载体，通过酰胺键把4-氨基水杨酸的氨基和不同的不饱和脂肪酸连在一起，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，酰胺键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用酰胺键的靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。

糖苷是广泛分布于自然界尤其是植物界，具有多种多样显著而特异的生理和药理活性的一大类天然化合物，是药用植物的主要有效成分之一。大量研究显示：经糖类修饰的药物(如糖酯苷、酚苷、甾醇苷等)不但具备良好的药代动力学性质，还显示了广泛的生理活性，如杀菌、消炎、抗肿瘤等。目前以现有药物为先导化合物施行糖基化修饰的相关研究，已成为医药研发的热门领域。用溴代单糖载体通过氧苷键与4-氨基水杨酸的羟基连在一起，成药口服到达结肠后在肠道细菌作用下，氧苷键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。这样利用氧苷键结肠靶向释放的特点，不仅减少了用药剂量，而且减少了药物的不良反应。

考虑到4-氨基水杨酸在UC治疗中的确切疗效，参考4-ASA类衍生物的前药设计原理，本领域技术人员考虑以4-ASA与特定的糖类衍生物的合成，成药口服后在胃肠道和十二指肠吸收很少，刺激性小，到达结肠后在肠道细菌作用下，氧苷键断裂释放出有效成分4-氨基水杨酸和具有协同作用的载体，从而发挥治疗作用。进一步筛选出新型的抗溃疡性结肠炎药物。

发明内容

本发明在4-氨基水杨酸的基础上，提供了一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物及其制备方法。

一种4-氨基水杨酸糖苷类衍生物的分子结构如下：

                                                 

其中R代表：葡萄糖，半乳糖，甘露糖，木糖。

制备步骤为：

一、化合物（7）4-氨基-2-(β-D-葡糖氧基)苯甲酸的制备

1、化合物(1) 2,3,4,6-四乙酰溴代-α-D-葡萄糖的制备