[发明专利]去氢表雄酮D环并氨基噻唑环类化合物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的去氢表雄酮D环并噻唑环亚胺类及亚胺还原类化合物、合成方法及其在抗肿瘤方面的应用，属于药物化学领域。

背景技术

根据世界卫生组织统计，癌症是一个世界性的主要死亡原因，世界范围内因癌症而死亡的人数呈现逐年增加的态势，预计到2030年，全球癌症死亡人数将增加45%。但由于现有抗肿瘤药物存在着毒副作用大，耐药性等缺点，深入研究高效低毒且与现有抗肿瘤药物没有耐药性的新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫的课题。

甾体作为一类环戊烷多氢菲类化合物，普遍存在于动植物组织内，其在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有着明确的作用。随着有机化学及药物化学领域的发展，基于甾体的化学结构修饰已成为近年来研究的热点，其生物活性范围也不再局限于传统的激素类药理活性如蛋白同化作用、抗炎、拮抗雄激素、避孕等，逐渐表现出抗癌、抗菌等生理活性，如抗肿瘤药物阿比特龙（Abiraterone）已应用于难治性前列腺癌的临床治疗（参见J. Med. Chem. 2003, 46, 2345-2351）。

噻唑结构单元作为活性基团，广泛存在于天然和人工合成具有药理活性的化合物中，如Epothilone、Dasatinib具有较好的抗癌活性(参见Prog Heterocycl Chem: Elsevier; 2011. p.259-307；Expert Opinion on Investigational Drugs. 2005; 14: 89-91)，其中TMC435350作为抗病毒药物正在进行临床研究（参见Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:1377-85.）。

利用活性片段整合原理，将噻唑类结构单元引入甾体母核，合成一类新型去氢表雄酮D环并噻唑环亚胺类及亚胺还原类化合物，并对其生物学活性进行初步评价，目前未见文献报道。

 

发明内容

基于上述，本发明目的之一是提供一类新的具有抗肿瘤活性的去氢表雄酮D环并噻唑环亚胺类及亚胺还原类化合物；目的之二是提供该类化合物的制备方法；目的之三是提供该类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

为实现本发明目的，本发明直接在去请表雄酮的D环并上一个氨基噻唑环，并利用裸露的氨基和一系列芳香醛反应得到亚胺类化合物13，并对碳氮双键还原得到其还原类化合物14。

所述的去氢表雄酮D环并噻唑环亚胺类及亚胺还原类化合物具有以下结构通式：

13                                               14

其中R为苯基取代的C2-3烃基，苯基，羟基取代的苯基，C 1- 3烷基取代的苯基，甲氰取代的苯基，单取代或多取代的甲氧基苯基，单取代或多取代的卤代苯基，萘基，杂环芳基和取代的杂环芳基如：噻吩基、吡咯基、吡啶基、呋喃基等。

R优选苯基取代的C2-3不饱和烃基，苯基，羟基取代的苯基，甲基苯基，甲氰取代的苯基，单取代或多取代的甲氧基苯基，单取代或多取代的氟或氯或溴代苯基，2-噻吩基、2-吡咯基、2-吡啶基、2-呋喃基或者2-萘基等。

其合成方法包括以下步骤：

1、通式13的制备方法

（1）有机溶剂中，将去氢表雄酮5和溴化剂反应，得到化合物11。所用的溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、CuBr、CuBr₂其中一种；

（2）将化合物11溶于有机溶剂中，加入碱和硫脲反应，得化合物12；

（3）将化合物12溶于有机溶剂中，加入碱和芳香醛得到通式13。

所用的碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、二异丙基乙基胺等有机碱或碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，所用的有机溶剂为丙酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环其中之一或其中任意两种或三种的混合物。 

以上反应温度优选0-90⁰C。