[发明专利]一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法。 

背景技术

硼替佐米(Bortezomib，PS-341)，商品名万珂(Velcade)，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。该药通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。 

易文渊等在《蛋白酶体抑制剂逆转肿瘤多药耐药的研究进展》(《国外医学药学分册》，2007年4月，第34卷第2期)中指出，硼酸肽类包括硼替佐米(bortezomib，VelcadeTM，PS-341)、dansyl-phenylalanyl-1eucyl-boronic acid(DFLB)等，比醛肽类具有更强的蛋白酶体抑制作用。此类抑制剂作用可逆，与活性位点结合与解离的速度均较慢，在体内作用时间长，不易氧化失效，代谢稳定。此外，硼酸肽类比醛肽类更具选择性，是很弱的硫醇蛋白酶抑制剂。因此，硼酸肽类是比较理想的蛋白酶体抑制剂。其中，PS-341选择性高，副作用小，是第一个应用于临床研究的蛋白酶体抑制剂。 

目前仅有进口注射用粉针上市，规格为1mg和3.5mg，但是该制剂复溶后澄明度较差，且随着放置时间增加杂质增加很快，给用药带来一定的安全隐患。 

在《国家食品药品监督管理局进口药品注册标准》中，注射用硼替佐米为硼替佐米与甘露醇的无菌冻干品。由于硼替佐米可以与多元醇类如甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇等形成硼酸酯，因此会影响其溶解度与溶解速度。但将硼替佐米加入到多元醇溶液中并不能快速反应，需要使用加热、超声等方法加快其反应，而加热会导致硼替佐米降解，杂质增多，超声时间过长也会出现同样的问题。而且由于硼替佐米本身溶解度较小，仅为3mg/mL左右，在水中溶解需要较长时间。在生产过程中为了使硼替佐米较快溶解，通常也采用加热、超声等方法，然而这些方法都会导致杂质增加，影响药物稳定性。 

CN102784114A采用将硼替佐米与多元醇类赋形剂混合研磨的方法，使两者在研磨过程中充分混合，加入注射用水后形成均匀的混悬液，搅拌十几分钟可以全部溶解，避免了加热、超声等方法的使用，可以有效避免药品杂质在配药过程中的增大。同时为了增加稳定性，另外加入了抗氧剂。 

上述方法虽然可以使硼替佐米较为快速的溶解，并解决配药时间过长导致的药液杂质增加的不稳定性问题。然而对于硼替佐米冻干粉针剂中如何使硼替佐米快速地溶解，从而快速和甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，以解决硼替佐米冻干粉针剂 本身的稳定性问题，现有技术并没有给出任何技术启示；而辅料抗氧剂的加入并存在于终产品硼替佐米冻干粉针中会带来潜在的用药风险。 

有鉴于此，特提出本发明。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种硼替佐米的药物组合物，该药物组合物可以使硼替佐米快速地溶解，从而快速和甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，而将该药物组合物制备成冻干粉针剂时则不需要另外加入抗氧剂就能可以很好地解决硼替佐米冻干粉针剂本身的稳定性问题以及复溶性差的问题。 

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 

一种硼替佐米的药物组合物，所述的药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，其中，所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂的质量比为1：0.5：1～5：5～20。 

本发明的药物组合物中除了含有常用的赋形剂外，还含有叔丁醇和氯化钠。 

由于硼替佐米可以与多元醇类如甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇等形成硼酸酯，因此会影响其溶解度与溶解速度。但将硼替佐米加入到多元醇溶液中并不能快速反应、形成稳定的硼酸酯。本发明人经过大量的试验后，惊喜地发现添加一定量的叔丁醇不仅可以加快硼替佐米的溶速、减少不溶性微粒和增加澄明度，而且还有助于硼替佐米与甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯。 

本发明通过试验例确定了硼替佐米与叔丁醇的质量比为1：0.5。