[发明专利]一种咪喹莫特泡囊凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物泡囊凝胶剂及其制备方法。

背景技术

咪喹莫特（Imiquimod，S-26308或R-837），化学名为1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-4-胺，是一种非核苷类异环咪唑喹啉胺类药物，为白色或类白色结晶性粉末，无嗅，无味，在水或乙醚中几乎不溶或不溶，在乙醇、甲醇或丙酮中溶解极微，在冰醋酸中溶解，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶或不溶。咪喹莫特最初是治疗外生殖器疣的外用新型免疫调节药物，主要通过诱导机体产生干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)等细胞因子而发挥免疫调节作用。

目前上市的咪喹莫特剂型有霜剂和5%、3.75%乳膏等外用制剂，主要用于治疗人乳头瘤病毒感染引发的外生殖器和肛周尖锐湿疣、光化性角化病、皮肤基底癌和黑色素瘤等皮肤疾病。咪喹莫特外用制剂使用方便、剂量可控，与手术切除、冷冻治疗、化学治疗等方法相比，具有对皮肤组织破坏性小，疗效好，复发率低，顺应性好等优点。但是，目前临床用制剂在皮肤用药部位的药物浓度低，而用药量大，相当部分药物透皮吸收进入体内，因而存在瘙痒、红斑、烧灼感、触痛、溃疡、糜烂、疼痛等局部毒副作用，以及偶见有疲劳、发热、流感样症状、头痛、腹泻和肌痛等系统不良反应，从而限制了咪喹莫特的临床应用。

泡囊是非离子表面活性剂（可单用、合用，或配合其它脂质使用），在溶液中自组装形成、结构类似于生物膜的新型给药系统，具有很好的组织相容性和细胞亲和性。其结构、组成以及体内外性质与脂质体相似，亲水性核心和疏水性脂质双分子层对亲水性药物、疏水性药物甚至难溶性药物均可包载，并且由于其结构组成中不含易氧化变质的磷脂，而比脂质体更稳定，是一类很有前景的新型给药系统。

皮肤角质层是机体重要的保护屏障，药物直接应用几乎不能透过。普通制剂的药物透过皮肤后难以在皮肤内滞留而进入体内，往往通过增大药量以维持局部有效浓度，因而带来全身毒性。而将药物制成泡囊后，因生物相容性好，而易于进入皮肤，并可在皮内形成药物贮库，进而持续向作用部位释放药物，具有缓释作用，可增加药物的生物利用度，提高疗效，亦能减少进入全身的药量，降低药物的毒性。并且，当泡囊粒径＜300nm时，泡囊更易于透过角质层进入皮肤。但是，泡囊混悬液对皮肤的粘着性差，直接使用，药物容易流失。

凝胶剂为药物与卡波姆（CP）、聚维酮（PVP）、羟丙甲基纤维素等凝胶基质混合，制成的稠厚液体或半固体制剂，广泛应用于缓、控释及脉冲释放等新型给药系统。凝胶剂用于皮肤局部治疗，能紧密粘附于皮肤表面，具有良好的生物相容性，药物易吸收，其大分子缠绕对药物分子产生缓释作用，使药物作用时间延长，提高疗效，且不污染衣物，稳定性好。但是，凝胶剂不能在皮肤内形成药物贮库，因而难以增加皮肤内局部药物浓度。将凝胶基质与载药泡囊混合制成的泡囊凝胶剂，可利用凝胶的粘着性，避免泡囊在使用时从皮肤表面滑落，但要尽量克服其大分子缠绕对泡囊进入皮肤的阻挠。

发明内容

本发明针对现有外用制剂在临床皮肤病治疗中存在的不足，提供一种不同于普通制剂的咪喹莫特泡囊凝胶剂，它能在皮肤内形成药物贮库，从而增加皮肤局部的药物浓度，减少透过皮肤进入体内的药量。本发明还提供该泡囊凝胶剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明咪喹莫特泡囊凝胶剂是以包载咪喹莫特的泡囊混悬液，与凝胶基质制备而成，每克该泡囊凝胶剂包括：咪喹莫特1～100mg，制备泡囊的表面活性剂5～200mg，凝胶基质材料10～120mg，三乙醇胺1～80mg，缓冲溶液适量。

其中，所述制备泡囊用表面活性剂包括1.5～20mg聚氧乙烯脂肪酸醚类2～40mg聚氧乙烯聚氧丙烯类和1.5～180mg选自脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类中的一种或多种。