[发明专利]N′-芳甲酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途

说明书

本发明公开了式I所示的N′‑芳甲酰基邻吡啶酰肼衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白激酶有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。

发明领域

本发明涉及式I所示的N′-芳甲酰基邻吡啶酰肼衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白激酶有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途，属于医药技术领域。

发明背景

最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细胞信号转导路径的上游。丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及PDGF受体，在下游阻滞Raf／MEK／ERK，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。

Raf激酶是由原癌基因raf编码的蛋白产物，由648个氨基酸组成，分子量为70000～74000D，其结构中含有3个保守区，分别为CR1(61～194D)、CR2(254～269D)、CR3(335～627D)。CR1位于其分子氨基端，富含半胱氨酸，含有锌指样结构，与蛋白激酶C的配体结合区结构相似，是活化的Ras与Raf-1蛋白激酶结合的主要部位。CR2亦靠近氨基端，富含丝氨酸和苏氨酸。CR3位于其分子的羧基端，是蛋白激酶的催化功能区。作为Ras／Raf／MEK／ERK通路中的一个关键激酶，Raf可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用。作为Raf激酶的下游底物，激活的MEK磷酸化ERK，调节各种细胞功能。一旦该通路发生过度激活，则引起细胞增殖加速与细胞生存期延长，从而导致肿瘤的生成。

研究表明，80%以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌编码蛋白酪氨酸激酶（PTK）中，人类各种癌症的产生和发展是和来自于蛋白酪氨酸激酶的异常细胞信号传导有关的，恶性细胞的一个主要特点是酪氨酸激酶活性的增加。因此，抑制酪氨酸激酶的活化或阻断其信号传导路径成为控制肿瘤的新途径。