[发明专利]增强紫杉烷类药物生物利用度的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及增强紫杉烷类药物生物利用度的组合物，尤其是增强紫杉醇生物利用度的组合物。 

背景技术

紫杉醇(paclitaxel，1992年上市)是当今临床化疗广谱抗肿瘤药物，可广泛的应用于肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、睾丸胚胎癌、卵巢癌、恶性胸腺癌、胆囊癌、食道癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、膀胧癌、生殖细胞癌、头颈癌的治疗，特别是用于晚期转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分显著的疗效，被誉为晚期癌症的最后一道防线。其作用机制是通过诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止聚集，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和诱导细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用。尽管紫杉醇对敏感肿瘤具有良好的抗肿瘤效果，但由于紫杉醇口服生物利用度很低（<6%）所以目前的紫杉醇制剂仅限于静脉注射剂型供临床应用，而且由于紫杉醇的水溶性极差，故临床(http://www.chemdrug.com/)使用时需在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremoph(http://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/10-91.html)orEL)以提高紫杉醇在水中的溶解度，Cremoph(http://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/10-91.html)orEL在体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应。紫杉醇注射剂的不良反应影响了其在临床上的应用。但肿瘤患者需要长期用药，口服抗肿瘤药物比静脉注射抗肿瘤药物不仅更方便临床使用而且也有更高的安全性，所以开发合适口服给药的紫杉醇制剂具有很高的临床意义和需求。 

自乳化药物传递系统(Self—Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体制剂，其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指体温37摄氏度)及温和搅拌的情况下，自发乳化形成的。而当亲水性表面活性剂(HLB>12)含量较高或同时使用助乳化剂时，在轻微搅动下可制得更精细的乳剂(粒径<100nm)，则被称为自微乳化药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery systems,SMEDDS)。据文献报道，在表面活性剂作用下，自乳化形成的O/W型乳剂克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，有利于提高药物溶出度和渗透率，药物能持续从基质中溶出并渗透到吸收部位，以保持在血液中的药物浓度平衡，可能降低药-时曲线的峰/谷比。SEDDS可经淋巴管吸收，这样既可克服首过效应，也可 避免口服药物后胃肠道内酶的水解，有助于提高生物利用度。目前研制的SEDDS多将自乳化浓缩液灌封于软胶囊或可充液硬胶囊中，剂量小而准确，服用方便。 

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gP）是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白（P170)，它具有能量依赖性“药泵”功能。P-gP既能与药物结合，又能与ATP结合，ATP供能，使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度。在口服给药过程中，位于小肠上皮细胞顶端的P-gP将进入小肠上皮细胞的药物外排至肠腔中，使多种药物的生物利用度降低。同时P-gP已被公认是肿瘤细胞产生多药耐药性（Multidrugresistance,MDR）的重要原因之一。紫杉醇是p-糖蛋白的底物，因此抑制肠黏膜P-gp的活性，就有望提高紫杉醇生物利用度。 

中国专利及文献搜索表明现有技术中尚未发现增强紫杉烷类药物生物利用度的组合物的相关报道。 

发明内容

本发明的目的在于通过采用自乳化药物传递系统（SEDDS），使紫杉烷类药物形成O/W型微乳，解决其水溶性差的问题，同时与p-糖蛋白抑制剂相结合，从而提高紫杉烷类口服制剂的生物利用度。 

本发明中所述的紫杉烷类化合物，涵盖具有通式（Ⅰ）结构： 

其中， 

R1是H、酰基（C2-C4）、烷基（C1-C3）, 

R2是OH、烷氧基，或者R2与R3是亚甲基， 

R3是CH3，或者R2与R3是亚甲基， 

R4是OCOCH3或OCOOCH3， 

R是苯基或烷氧基（C3-C4）或者链烯氧基（C3-C4）， 

R’是芳基，且可被取代，或者是烷基（C2-C4）或链烯基（C2-C4）。 

本发明所采用的紫杉烷类系如下结构： 

Ⅰa：紫杉醇