[发明专利]2-三氟甲基噻二唑类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及2-三氟甲基噻二唑类化合物及其用途，属于医药制备技术领域。

背景技术

全世界每年有上千万人死于肿瘤，抗癌药物的研究开发一直是科学家选择的热点课题。传统的化学药物在杀死肿瘤的同时，也破坏了人体正常细胞，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。

噻二唑类化合物广泛应用于生物医药领域，有良好的药理活性，可用于治疗白血病(WO2011029054)和神经性疾病(WO2006072436)。嘧啶类化合物具于抗肿瘤活性，CGP-59326用于前列腺癌的治疗(Med Res Rev，2001，21：499-512)，BIBX-1382用于头颈癌的治疗(Europ J of Cancer2002，38：1072-1080)，但是，临床显示这类化合物有强的毒副作用和低的口服生物利用度。

因此，通过在嘧啶环上引入噻二唑类基团，提高生物利用度和降低毒副作用，显得非常必要。本发明合成的2-三氟甲基噻二唑类化合物，具有良好的生物利用途和抗肿瘤活性，有望成为新型、高效和低毒的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明目的是寻找一类新型、高效、低毒具有抗肿瘤活性的2-三氟甲基噻二唑类化合物。

本发明的噻二唑类化合物，为具有通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物：

通式I中，R1代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、丁基、环戊基、

R2代表如下基团：

本发明通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物及其盐具有用于制备治疗包含但不限于人肺癌细胞、人胃癌细胞、人前列腺癌细胞和骨髓瘤药物的用途。

通式I的2-三氟甲基噻二唑类化合物的制备路线如下：

Scheme1

化合物4a系列的合成通式scheme1中：化合物2合成用的试剂是3-溴-4-氯吡唑并嘧啶和2-三氟甲基-5-哌嗪基-噻二唑，用的溶剂包含但不限于二氧六环、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、正丁醇和DMF等，用的碱包含但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠等，反应温度在室温到120℃；化合物3合成用的试剂是溴代异丙烷，用的溶剂包含但不限于DMF、二氧六环、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃和乙腈等，用的碱包含但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠等，反应温度在0℃到80℃；化合物4a合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl₂(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反应温度在80-110℃。

化合物4a系列可以成盐，成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐和苹果酸盐等；成盐时反应溶剂包含但不限于乙醇、异丙醇、乙腈和乙酸乙酯等，反应温度在室温至120℃。

本发明具有如下的有益效果：

1、本发明的2-三氟甲基噻二唑类化合物是一类新型、高效的靶向激酶抑制剂，对肿瘤细胞有明显的抑制作用。

2、本发明的2-三氟甲基噻二唑类化合物由于含有三氟甲基，提高了体内生物利用度和改善了口服吸收效果。

3、本发明的2-三氟甲基噻二唑类化合物由于具有靶向性，大大降低了毒副作用，对人体正常细胞的伤害较少。

具体实施方式

实施例1：合成化合物2

反应瓶中加入3-溴-4-氯吡唑并嘧啶(150mg，0.64mmol)、2-三氟甲基-5-哌嗪基-噻二唑(183mg，0.77mmol)、三乙胺(0.5mL)和二氧六环(10mL)，加热至80℃，反应3小时，冷至室温，浓缩至干，加入水(10mL)，振摇，抽滤，水洗，干燥得类白色固体化合物(2)260mg，产率：93.5％。EI-MS MS(m/z)：435.0(M⁺)

实施例2：合成化合物3