[发明专利](E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法

权利要求书

1.一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

首先，将N-保护基-N-甲基-1,3-丙二胺（II）与(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物（III）进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基保护基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（IV）；

然后，将式（IV）化合物脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）；

                                                                 

其中式（II）或（IV）中，保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基中的一种；式（III）中，Y为羟基、氯基、甲氧基、乙氧基中的一种。

2.根据权利要求1所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：所述式（IV）化合物先在酸作用下脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐（IX）粗品；

然后，将式（IX）化合物粗品用碱进行碱化得到式（I）化合物；

其中，所述酸为氯化氢、甲酸、三氟乙酸中的一种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、三丙胺中的一种。

3.根据权利要求2所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：所述的保护基团PG为叔丁氧羰基，Y为氯基，其制备方法包括如下步骤：

（1）以(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸（V）及氯化剂为原料，进行取代反应制备得到(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯（VI）；

其中，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯中的一种；反应温度为5～80℃，反应时间为1～5小时；

（2）将式（VI）化合物与N-叔丁氧羰基-N-甲基-1,3-丙二胺（VII）在缚酸剂作用下进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（VIII）；

其中，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、三丙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种；反应温度为5～80℃，反应时间为1～7小时；

（3）将式（VIII）化合物在酸作用下脱除保护基叔丁氧羰基得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐（IX）粗品；

其中，反应温度为5～40℃，反应时间为0.5～5小时；

（4）将式（IX）化合物粗品用碱进行碱化得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）；

其中，所述碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；

                 

      

其中，式（IX）中，X为HCOO-、Cl-、CF₃COO-中的一种。

4.根据权利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应温度为30～60℃，反应时间为2～3小时；取代反应过程中所使用的溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环中的一种。

5.根据权利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应温度为30～60℃，反应时间为3～4小时；酰胺化反应过程中所使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种。

6.根据权利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，反应温度为10～30℃，反应时间为2～3小时；脱除保护基过程中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙醚中的一种。