[发明专利](E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药和化工技术领域，具体地说是涉及(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法。 

背景技术

噻嘧啶是一种广谱、高效、低毒的胃肠线虫驱除药，常用于蛔虫病、蛲虫病和十二指肠钩虫病的治疗。噻嘧啶于1965年首次合成，后由美国辉瑞公司开发，并于1970年上市。噻嘧啶多制成盐的形式，包括双羟萘酸盐、酒石酸盐及柠檬酸盐等，目前美国药典、欧洲药典、日本药典和中国药典均收录了噻嘧啶双羟萘酸盐。 

在美国药典和欧洲药典中，双羟萘酸噻嘧啶质量标准利用高效液相色谱法对有机杂质进行检测时，就两个已知杂质做了规定，其中噻嘧啶杂质A是利用外标法加以定量分析，而噻嘧啶杂质B（I），即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，只是根据与主峰的相对保留时间加以定位，其含量也只能根据峰面积和药典给定的响应因子加以计算。目前噻嘧啶杂质A在市场上已有销售，而噻嘧啶杂质B市场上没有销售，同时也没有公开资料报道过其合成方法。 

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法。 

一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，包括如下步骤： 

首先，将N-保护基-N-甲基-1,3-丙二胺（II）与(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物（III）进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基保护基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（IV）；

然后，将式（IV）化合物脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）；

               

其中式（II）或（IV）中，保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基中的一种；式（III）中，Y为羟基、氯基、甲氧基、乙氧基中的一种。

优选地，所述式（IV）化合物先在酸作用下脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐（IX）粗品；然后，将式（IX）化合物粗品用碱进行碱化得到式（I）化合物； 

其中，所述酸为氯化氢、甲酸、三氟乙酸中的一种；

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、三丙胺中的一种。

从噻嘧啶杂质B，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的结构看，该化合物主链为一带碳碳双键的酰胺，要得到高纯度的产品，不仅需要保证反应过程中要避免另一仲胺基参与酰胺化反应，还得保证反式碳碳双键构型不被破坏。如果选用N-甲基-1,3-丙二胺直接进行酰胺化反应，将会因为反应底物具有多个活性基团导致反应产物异常复杂，很难得到较高纯度的目标产物噻嘧啶杂质B。所以在进行酰胺化反应时，必须使反应发生在伯氨基上，为此需要预先在N-甲基-1,3-丙二胺的仲胺基上引入保护基团（如式II），避免仲胺基参与酰胺化反应。 

对于式（II）中保护基团选用，考虑到引入、脱除保护基团的反应条件，以及脱除保护基后副产物对目标产物分离难易程度的影响，同时考虑各反应条件不至于引起目标产物的其它副反应，可以选择叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴甲氧羰基，其中，优选叔丁氧羰基，因为该保护基团的引入和脱除条件都很温和，同时在脱除保护基的反应中，被脱除的叔丁氧羰基会分解为二氧化碳和异丁烯，以气体的形式从体系中逸出，非常便于目标产物的分离纯化。 

对于式（III）中基团Y的选择，可以选用羟基、氯基、甲氧基或乙氧基；如果用羧酸直接与胺反应，反应条件更苛刻，甚至需要引入强脱水剂；而酯的酰化能力也较低，与胺反应生成酰胺的条件也相对复杂，一般需要较高温度，而且收率不高；而酰氯的反应活性相对更强，反应条件更温和，反应收率高，所以优先选用氯基，即将羧酸先生成酰氯，然后再与胺反应制备酰胺。 

优选地，所述的保护基团PG为叔丁氧羰基，Y为氯基，其制备方法包括如下步骤： 

（1）以(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸（V）及氯化剂为原料，进行取代反应制备得到(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯（VI）；

其中，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯中的一种；反应温度为5～80℃，反应时间为1～5小时；