[发明专利]一种制备伊班膦酸钠一水合物的方法

说明书

一、技术领域

本发明属医药化学合成领域，更具体地说涉及一种伊班膦酸钠一水合物的制备方法。 

二、背景技术

伊班膦酸钠(Ibandronate，曾用代号BONIVA)，为第三代双膦酸盐药物，是目前国际上预防和治疗恶性肿瘤骨转移及预防和治疗骨质疏松症的主流用药。该药物具有高效、低毒和使用方便等优点。伊班膦酸钠最早是由Hoffmann-La Roche公司开发，用于治疗骨质代谢紊乱，如恶性肿瘤引起的高钙血症、骨质溶解、佩吉特样疾病、骨质疏松和转移性骨疾病等等，可以制成静脉注射或口服药物制剂供使用。目前，伊班膦酸钠已确定为骨质疏松症的标准治疗药物。2003年5月16日在美国首次被FDA批准上市，商品名BONIVA，规格为2.5mg片，用于治疗骨质代谢紊乱。2005年FDA批准了150mg的片剂，2006年欧盟批准了Zentiva公司的50mg片剂，2007年8月30日，TEVA PARENTERAL向FDA提交了3mg注射液的申请，目前已经获得FDA批准，注射液在美国上市，商品名IBANDRONATE SODIUM，SFDA於2001年批准了伊班膦酸钠原料及注射液上市。 

本品为白色结晶性粉末，无嗅，无味；本品易溶于水，在甲醇、乙醇或丙酮中不溶；本品pKa=6.0，其结构式如下： 

目前，制备伊班膦酸钠一水合物的方法如下所示： 

US7214878等美国专利公开了一种的合成伊班磷酸钠的工艺。 

该工艺第一步采用苯甲醛和正戊胺作为起始原料，经过还原、甲基化、脱苄基得到N-甲基正戊胺，N-甲基正戊胺继而与丙烯酸甲酯加成得到3-（N-甲基戊胺基）丙酸甲酯，然后水解制备3-（N-甲基戊胺基）丙酸盐，经膦酸化（氯苯溶剂）制得伊班膦酸，再与NaOH反应成盐得伊班膦酸钠。 

WO2008014510公开了使用正戊烷和甲醇作为起始原料，合成关键中间体N-甲基正戊胺。 

该方法包括正戊酸与甲醇反应制得正戊酸甲酯，然后与甲胺反应得到N-甲基正戊酰胺，还原得到N-甲基正戊胺，后续反应步骤与路线一相同。 

WO2007013097报道使用新的合成工艺使用丙腈和氨基甲烷作为起始原料 

该工艺公开了一个新的合成伊班磷酸钠的工艺。第二步是在DMF溶剂中，加入3-甲氨基丙腈、碳酸钾，室温下滴加1-溴戊烷；第二步是把第一步产物入到盐酸溶液中回流四个小时，生成3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐；第三步把3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐和亚磷酸在氯苯溶剂下（或者不加溶剂）加热融解，然后滴加三氯化磷，回流5小时，然后加水回流7小时，然后加碱调节pH值至4.20～4.30，,结晶得到粗品，重结晶得到纯品。该技术方案的主要缺点是第一步反应方案中产生大量含DMF的废水，并且收率比较低，只有约52.7%；另外由于采用了步步提纯的工艺，总收率较低，只有约34.23%。 

CN101279985，苏州汉德森医药科技有限公司的李凡峰发表的对第二步工艺进行了改进，采用四丁基碘化铵或四丁基溴化铵作为相转移催化剂和氢氧化钠水溶液，避免了大量的DMF废液产生。 

CN102093416，南京恒生制药的王卓异等人在之前方法的基础上提出不同的合成方法，该法是采用亚磷酸二烷基酯为关键中间体，合成目标化合物。 

该法亚磷酸二烷基脂作为膦酸化试剂，毒性相对较低，避免了使用三氯化磷、三氯氧磷等剧毒试剂。现有的其它方法使用的是氯苯、磷酸酯等溶剂，该类溶剂属于一类和二类溶剂，溶剂残留对药物的安全性有影响，该法使用的是乙酸乙酯、甲醇等毒性较小的溶剂，而且也容易 通过减压蒸馏出去。路线具有反应步骤少易于操作、所用试剂毒性小、安全性好等特点。 

由上可知，合成至N-甲基-N-戊基-丙酸盐，工艺路线冗长，反应试剂毒性大，成本较高，直接采用其作为药物的合成原料较为科学合理。对于以此为起始原料的合成方法，研究人员对工艺的改进主要是改变物料的投料比，选用不同的溶剂和操作方式等。最后两步的合成线路如下： 

CN102898466，江苏奥赛康药业的赵俊提出了氯化物和亚磷酸含量极低的伊班磷酸钠制备方法。合成方法仍是采用亚磷酸和三氯化磷进行膦酸化，但在投料比上丙酸盐：三氯化磷：亚磷酸=1：2.5：2.5，该法操作上在加酸水解浓缩后用水稀释后用石油醚或正己烷对水溶液进行萃取。但是膦酸化仍然采取了一类溶剂氯苯。