[发明专利]酰基化丹参素衍生物在防治心血管疾病及其并发症中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种防治心血管疾病及其并发症的酰基化丹参素衍生物，属于医药技术领域。

背景技术

冠心病、心绞痛、心肌梗死等已经成为影响人类健康的主要疾病。其中冠心病是全球死亡率最高的疾病之一，根据世界卫生组织2011年的报告，中国的冠心病死亡人数已列世界第二位。

中药是祖国医药的宝库，丹参是临床上应用较多的中药之一，具有活血化瘀等作用，在我国很早就将丹参用于治疗心绞痛等疾病，是一种安全又可靠的治疗心血管疾病的天然中药。以丹参为主要成分的药物疗效确切、应用广泛，例如，丹红注射液，复方丹参滴丸等，后者已成为国内心血管市场上的主导品牌之一。

丹参素为丹参的水溶性成分，是丹参主要活性成分之一。大量国内外文献报道其对心脏具有保护作用，为进一步的开发和应用于临床提供了重要的理论依据。但丹参素属于多酚类的自由基清除剂，其结构中含有酚羟基，非常容易发生氧化变质，为其作为新药开发带来了一定的难度。

发明内容

本发明的目的是提供防治心血管疾病及其并发症的酰基化丹参素，与丹参素相比，酰基化丹参素具有增加脂溶性，改变吸收性能，增加稳定性，提高药效等优点。

本发明的实现过程如下：

结构通式（I）所示的化合物在制备防治心血管疾病及其并发症药物中的应用，

R₁、R₂和R₃独立地选自氢、苯甲酰基、C₂～C₆的酰基，但不同时为H，

M为H⁺、Na⁺或K⁺。

所述心血管疾病及其并发症包括心律失常、心室纤维化、心肌梗死、冠心病、心绞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、心肌缺血/再灌注、心肌炎、动脉粥样硬化、外周组织器官或四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的组织器官急慢性损伤、失调或间接后遗症。

上述药物含有结构通式（I）所示的化合物和药学上可接受的载体，药物为注射剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂、颗粒剂或乳剂。

结构通式（I）所示化合物是以丹参素为原料，将其酚羟基及醇羟基进行酰基保护而获得，与氢氧化钠或氢氧化钾进一步反应获得相应的盐。

代表性酰基化丹参素衍生物有：

本发明测定了不同酰基化丹参素衍生物（化合物A、B、C、D、E、F为代表）对心脏的保护作用，实验结果发现，这些丹参素衍生物均具有不同程度的生物活性，其中化合物A对心脏的保护作用与临床使用的丹红注射液效果相当。

本发明的化合物可用于制备预防或治疗心血管疾病及其并发症，包括心律失常、心室纤维化、心肌梗死、冠心病、心绞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、心肌缺血/再灌注、心肌炎、动脉粥样硬化、外周组织器官或四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的组织器官急慢性损伤、失调或间接后遗症等。

本发明以丹参素为原料，经过酰化反应制得多种酰基化丹参素衍生物，不仅保护了易氧化的羟基，也增加了脂溶性和跨膜转运能力，本发明实验证明酰基化丹参素对缺血再灌注损伤的大鼠心肌具有明显的保护作用。

附图说明

图1为大鼠不同处理后各组心肌梗死面积（, n=8），Sham：假手术组；MI/R：心肌缺血/再灌注组；A、B、C、D、E、F：不同酰基化丹参素衍生物；DHI：丹红注射液。^# P < 0.05与Sham组相比, * P < 0.05与MI/R组相比；

图2为心肌细胞不同处理后体外存活率的测定（,n=5），Control：对照组；SI/R：模拟缺血/再灌注组；A、B、C、D、E、F：不同酰基化丹参素衍生物；DHI：丹红注射液。^##P < 0.01与Control组相比; * P < 0.05, ** P < 0.01与SI/R组相比；