[发明专利]复合骨架材料及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体而言，涉及一种复合骨架材料及包含该骨架材料的药物组合物，所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂。

背景技术

缓释制剂，特别是片剂和胶囊形式等，是能够减少给药次数并能控制血中的药物浓度使药效持续的非常有用的制剂。例如，缓释制剂可使布洛芬、盐酸苯丙醇胺、氟伐他汀、洛伐他汀等通常需要每天服用多次的药物改为1天服用1-2次。

作为制备缓释制剂的方法之一，已知可将多种亲水性高分子材料作为缓释基质。例如中国专利ZL 200780014499.X和中国专利ZL 99812081.2中描述的氟伐他汀钠缓释片，是将药物活性成分、遇水后溶胀的亲水性骨架材料和其他辅料制成的药片；药物服用后，水渗入片内溶解药物活性成分、并使亲水性骨架材料溶胀形成高粘度的凝胶；溶解后的药物缓慢通过高粘度的凝胶释放。目前用于缓释的制剂一般具有高含量的亲水性高分子材料，其遇水溶胀后易造成药物生产和储存方面的问题，如产生的废料较多、素片遇水溶胀而造成薄膜包衣困难、或缓释片易吸水将导致一些药物储存时稳定性受影响。

作为另一方法，现有技术公开了使用渗透泵技术制备缓释制剂，例如美国专利5,916,595中描述的洛伐他汀缓释片。在该方法中，将药物活性成分、渗透压调节剂和其他辅料制成片芯；由于洛伐他汀几乎不溶于水，其片芯内的材料需均为亲水性材料，造成废料较多、薄膜包衣困难，或易吸水从而导致药物稳定性受影响。另外，将片芯进行薄膜包衣时必须使用大量有机溶剂溶解包衣材料；使用大量有机溶剂生产易造成环境污染及安全风险；薄膜包衣后需要用激光制孔，其工艺复杂而且废品率高。

通常，含有水溶解度较小甚至不溶的药物活性成分的缓释制剂，其辅料材料特别是缓释骨架材料均为亲水性。另外，对于水溶解度较大或较小甚至不溶的药物活性成分来说，制备含有较大剂量的该药物活性成分的缓释制剂仍存在较大困难。

对于pKa值较低或较高的药物活性成分来说，溶出介质的pH对于药物的溶解度和溶出有很大影响，因此制备含有较大含量的该药物活性成分的缓释制剂也是一大难题。

因此，仍然需要开发新型缓释制剂，以解决现有技术中存在的一种或多种问题。

发明内容

本发明提供了一种复合骨架材料，包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2。

本发明提供了一种复合骨架材料的制备方法，其包括：

将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料以1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2的比例范围进行混合；

优选地，所述亲水性骨架材料包括多种粘度的亲水性骨架材料；更优选地，所述亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；再优选地，所述高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1:0.01至1:10，优选地，比例范围为1:0.05至1:8，更优选地，比例范围为1:0.3至1:4。

本发明还提供了本发明所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂的用途，优选地，制得的缓释制剂给药后在水中或肠道pH(例如pH 4-8)条件下的释放时间长达4至24小时，优选6至20小时，更优选8至18小时；优选地，所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第0.5小时的释放度小于15％，例如小于10％；第2小时的释放度为1-40％，优选5-35％；第4小时的释放度为10-70％，优选为15-60％；第6小时的释放度为20-90％，优选40-88％。

本发明还提供了一种复合亲水性骨架材料，其包括多种粘度的亲水性骨架材料；优选地，复合亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；优选地，复合亲水性骨架材料中高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1:0.01至1:10，优选地，比例范围为1:0.05至1:8，更优选地，比例范围为1:0.3至1:4。

本发明还提供一种复合亲水性骨架材料用于与疏水性骨架材料组合制备药物的用途，其中疏水性骨架材料与复合亲水性骨架材料的比例范围为1:0.01至1:5，优选1:0.05至1:4，更优选为1:0.1至1:3，最优选为1:0.4至1:2。