[发明专利]克林霉素磷酸酯的精制方法

说明书

技术领域

本发明为药物结晶技术领域，具体而言，涉及一种克林霉素磷酸酯的精制方法。

背景技术

克林霉素为抗生素类药物，是林可霉素的衍生物，主要用来对抗各种感染性疾病。药用主要为克林霉素磷酸酯。

克林霉素磷酸酯化学名称为：（2S-反式）-6-（1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基）-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，分子式为C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS，分子量为505，其结构式为：

目前关于克林霉素磷酸酯产品的主要问题是其溶解度较低，溶解速度较慢。EP（欧洲药典）与JP（日本药典）中对克林霉素磷酸酯的溶解度要求为100mg/mL，该产品可应用于粉针制剂，因此对溶解速度也有一定的要求。有关专利文献报道的克林霉素磷酸酯的精制方法有降温结晶法、蒸发结晶法以及抗溶剂结晶法等，但并未说明对其产品的溶解度及溶解速度有较大改善。

专利CN101928307A中以正丁醇和水做溶剂，用降温结晶法得到产品，中间需要经过浓缩及程序性降温等，其工艺耗时较久，且工艺繁琐。

专利CN101439022A中用水和乙醇混合，利用降温结晶法得到产品，其工艺过程简单，但干燥过程繁琐，需经6步或4步干燥，其产品在浓度约为74mg/mL时，经振摇用时20s可溶清，但该文献并未指明其产品是否达到EP与JP要求。

专利CN101838298A中用的是蒸发结晶法，所用溶剂为水、正丁醇和二甲亚砜，其工艺耗时为7天，时间过久，且所得产品为溶剂化物。

专利CN101838297A中的方法为抗溶剂结晶法，所用溶剂为水、低级醇和低级酮，结晶工艺简单，但其溶剂倍数稍高，约60倍，该专利目的是制备晶型Ⅱ，对产品的其他性质并无关注。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明做出了很大的改善，并主要解决了克林霉素磷酸酯产品溶解度低的问题。本发明使用的工艺方法简单，溶剂倍数较合理，工艺耗时短，最后的干燥处理相对简单，所得产品流动性好，松密度高，最主要的是明显提高了产品的溶解度，达到100mg/mL以上，且溶解速度快，且收率在88%及以上。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种克林霉素磷酸酯的精制方法，包括如下步骤：将克林霉素磷酸酯加水后升温溶解，滴加入乙醇中，有明显析晶后保温养晶，过滤、干燥。

作为进一步优化的方案，

加水溶解时，所用水的体积为克林霉素磷酸酯质量的4-8倍，优选为5-7倍，更优选为6倍。

升温溶解步骤中，溶解温度为60℃-85℃。

乙醇温度为-5-30℃，优选为0-5℃，可以用盐浴控温。滴加时对滴加速度无具体要求，以不造成体系温度明显波动为宜，如果温度波动较大会对晶体的形貌产生一定的影响，进而影响产品的性质，滴加时对体系加搅拌。乙醇与水的体积比为3:1-5:1，优选为4:1。

保温养晶的温度为-5-30℃，优选为0-5℃。

保温养晶的时间为1.5-3h，优选为1.5-2h。

过滤步骤为：将过滤后的滤饼用适量的体积百分比为75-83%冰乙醇进行洗涤。

干燥步骤为：第一步用50-60℃真空干燥，时间为5h-12h，第二步用70-90℃鼓风干燥，但鼓动的空气要先经过干燥，干燥用时3h-6h，或者第二步用真空旋蒸，温度为55℃-80℃，时间为6h以上。

更进一步优选的方案中，

在加水升温溶解后，如果未溶清，则将溶液降温至40℃以下，进行过滤，优选为10-30℃。

滴加入乙醇中的步骤中，在滴加的最后或滴加完后的一段时间内溶液会析晶，如果未析晶可加入少量晶种诱导，晶种可以是克林霉素磷酸酯粗品，也可以是精制后的产品。

本发明内容所述克林霉素磷酸酯的精制方法溶剂倍数约为20-50倍，整个过程操作简单，最高温度不超过90℃，避免了过高的温度对产品的破坏，根据本方法所得到的克林霉素磷酸酯产品溶解度大于100mg/mL，达到了EP与JP中对克林霉素磷酸酯的溶解度要求，且溶解速度较快，同时溶残较低，且流动性好，松密度较高，收率也较高。

附图说明

图1为实施例5产品与对比例1-2产品溶解度相比较的柱状图。

图2为实施例5中产品的TGA失重图。

图3为实施例5产品在200倍偏振光显微镜下晶体形貌。