[发明专利]一种D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的质量控制方法及其在氯吡格雷生产中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的质量控制方法及其在药物生产中的应用，具体的，本发明涉及一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的光学纯度测定方法及其在氯吡格雷生产中的应用。 

背景技术

氯吡格雷（又称右旋氯吡格雷，CAS：113665-84-2），分子式：C₁₆H₁₆ClNO₂S，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡格雷临床以硫酸盐形式给药，目前市场上氯吡格雷的制剂产品主要有波利维（Plavix）和泰嘉。 

在氯吡格雷或其盐的工业化生产中，可以D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐为原料，经mannich反应成环后制备得到。D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐（CAS：141109-19-5），分子式：C₁₅H₁₆BrClNO₂S.HCl，是一种常用制备氯吡格雷或其盐的D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐。 

D-(+)-α-(2-噻吩乙胺    D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯吡格雷基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯    氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐 

氯吡格雷是一种右旋光学活性体，而其左旋体与其他旋光及消旋的相关物质均属于杂质，在生产过程中需要严格控制含量。例如，氯吡格雷UPS标准中提到了3个杂质分别为杂质A、杂质B、杂质C，其中杂质A和杂质C均 为旋光体。 

导致氯吡格雷杂质产生的原因众多，一个重要的原因就是制备氯吡格雷所用的中间体不纯，因此在氯吡格雷工业生产中，对于中间体质量的控制尤为重要。现有技术公开的方法多采用旋光法对D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐进行质量控制，由于光学杂质众多，采用旋光法不能准确反映中间体光学纯度、杂质情况及各杂质含量。 

本发明从现有技术的不足出发，提供一种分析方法，可以准确、快速测定D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的含量及杂质情况，该方法还可以进一步用于监测以D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐为原料制备氯吡格雷的反应进程。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，该方法具有操作简单，准确度高，精密度好，快速等特点。 

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现： 

一种氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的分析方法，包含以下步骤： 

(1)配制氯吡格雷中间体D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯或其盐的样品溶液； 

(2)将步骤(1)所得样品溶液使用HPLC（高效液相色谱仪）进行分析，其特征在于所述分析方法的色谱条件为： 

色谱柱：CHIRALPAK AY-H4.6×250mm，5μm； 

流动相：V_A：V_B=75:25～95:5 

其中，流动相A为正己烷；流动相B为V_乙醇：V_甲醇=9:1～9:4； 

流速：0.7～1.0mL/min； 

检测波长：215～240nm； 

柱温：20～30℃； 

进样量：20μL。