[发明专利]一种新头孢侧链中间体的合成方法

权利要求书

1.一种新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）溴化反应：以异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使得HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，从而得到α-溴代异丁酸；

（2）酯化反应：α-溴代异丁酸在溶剂中，加入催化剂，与异丁烯保温反应完全，减压蒸馏得到α-溴代异丁酸叔丁酯；

（3）烷基化反应：将α-溴代异丁酸叔丁酯与去甲基氨噻肟酸乙酯为原料加入溶剂中，在碳酸钾碱作用下，加入适量相转移催化剂进行烷烃化反应，得到（Z)-2-2-氨基-4-噻唑-叔丁基氧羰基（二甲氧）基亚胺乙酸乙酯；

（4）水解反应：以水和/或乙醇为溶剂，在碱作用下，进行酯水解反应，加入无机酸调节pH值得到（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸。

2.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中溴化反应时的反应温度为100～130℃；溴素与异丁酸的摩尔比为0.45～0.6：1；氯气与溴素的摩尔比1～1.2:1。

3.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：步骤（1）中溴化反应时，分1～3次滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使得HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，从而得到α-溴代异丁酸。

4.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）酯化反应中，所述溶剂为卤代烷烃溶剂；所述催化剂采用质子强酸催化剂。

5.如权利要求4所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷中的一种或几种；所述质子强酸催化剂包括硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）烷基化反应中，所述相转移催化剂采用季铵盐类或冠醚类催化剂。

7.如权利要求6所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述季铵盐类催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基溴化氢盐、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵中的一种或几种；所述冠醚类催化剂包括18-冠醚-6。

8.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）水解反应中，所述碱采用片碱或氢氧化钾。

9.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）水解反应中，所述无机酸采用盐酸或磷酸，所述采用无机酸调节pH范围为1.5～2.5。

10.如权利要求1至10任一项权利要求所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）烷基化反应中，所述溶剂为丙酮溶剂。