[发明专利]一种新头孢侧链中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及头孢他啶和氨曲南抗菌素原料药中的关键中间体(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸合成技术。

背景技术

目前关于（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸的合成技术国内外文献报道已经有报道，一般以去甲基氨噻肟酸（Z）-2-（2-氨基-4噻唑）-羟基亚胺乙酸乙酯（化合物2）和α-溴代异丁酸叔丁酯（化合物6）为原料经过烷烃化，水解、酸化、得到（Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸（化合物1）。

合成路线：

1）

2）

其中，α-溴代异丁酸叔丁酯是生产头孢他定的重要中间体之一。传统工业生产合成方法是先通过异丁酸和溴反应得到α-溴代异丁酸(溴代)，再经酰化得到α-溴代异丁酰氯(酰基化)，最后，在有机吡啶的催化下和叔丁醇反应，得到α-溴代异丁酸叔丁酯(酯化)。

其合成路线分为以下几种：

合成路线一：

1)α-溴代异丁酰溴与叔丁醇在吡啶催化下反应，生成α-溴代异丁酸叔丁酯；

如文献报道：

金惠明、刘志平等山海化学试剂厂在《上海化工》第2期22卷以异丁酸溴化得到溴代异丁酰溴，α-溴代异丁酰溴和叔丁醇反应得到α-溴代异丁酸叔丁酯。

王玉民，张昌军，曹晓群，朱焰《化工时刊》-2005年4期以异丁酸、二氯亚砜、叔丁醇和单质溴为原料,经过酰化、酯化、溴代3步反应合成了α-溴代异丁酸叔丁酯,以元素分析、IR、HNMR确认了目标化合物的结构.重点研究了影响酯化反应的因素,确定了酯化反应的最佳条件:三聚磷酸钠为吸收剂,氯仿为溶剂,异丁酰氯与叔丁醇的物质的量比1:1.3、反应时间2.5h、收率85.1%。

钱振旺，张广友，郑庚修，刘承平，张学波《山东化工》-2005年2期报道以α-溴代异丁酰溴和叔丁醇反应,分别以三聚磷酸钠、无水硼砂、无水碳酸钠、无水碳酸钾、CaO、泡花碱、原硅酸钠、醋酸钠作缚酸剂催化合成α-溴代异丁酸叔丁酯,收率为40.2%～96.5%。

Weyerstahl,P.et al.Justus Liebigs Annalen der Chemie,1969,vol.725,p.106-115。

Carpino,L.A.Journal of the American Chemical Society,1960,vol.82,p.2725-2727。

Stolze,Klaus;Udilova,Natascha;Rosenau,Thomas;Hofinger,Andreas;Nohl,Hans Biochemical Pharmacology,2003,vol.66,#9p.1717-1726。

合成路线二：

1)

2)

如文献报道:

王玉民，王岩，曹晓群，朱焰，张昌军《泰山医学院学报》-2005年1期-报道合成α-溴代异丁酸叔丁酯的最佳工艺条件.方法以异丁酸、氯化亚砜、叔丁醇和单质溴为原料,通过酰化、酯化、溴代三步反应合成α-溴代异丁酸叔丁酯。

吴春雁，牛清滨《黑龙江医药》-2006年5期报道提高α-溴代异丁酸叔丁酯的收率.方法:采用新工艺合成α-溴代异丁酸叔丁酯.结果:优化反应条件,减小了溴的用量,改善操作环境,减少了三废污染.结论:最终收率达到88.1%。

他啶侧链酸的烷基化反应以α溴代异丁酸叔丁酯和去甲基氨噻肟酸乙酯反应文献报道：

潘劲松，山东大学：2008制药工程一般主要是以乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化和溴代两步反应，制得去甲基氨噻肟酸甲(或乙)酯，将该酯与α溴代异丁酸叔丁酯进行醚化反应，再将所得的醚化产物。

梁宝臣，陈慧，杨俊杰《中国抗生素杂志》ISTIC PKU-2008年4期报道以乙酰乙酸乙酯等原料合成头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的方法,即以乙酰乙酸乙酯为起始原料,经肟化、溴化、成环3步反应合成去甲氨噻肟乙酸乙酯[2-氨基-α-羟亚氨基-4-噻唑乙酸乙酯];再经醚化、水解、酰化反应合成其活性硫。