[发明专利]放射性标记T140类多肽化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及放射性标记化合物，其制备方法以及所述化合物作为肿瘤显像剂的应用。 

背景技术

根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人（世界卫生组织(WHO)近期发表《世界癌症报告》）。及早发现、及早治疗是减少癌症死亡率最为有效的方法。实施对肠癌、宫颈癌、乳腺癌等的普查制度，可使全世界的癌症死亡人数减少三分之一。目前在发展中国家，80％的癌症患者都是在患病晚期才被发现。 

尽管癌症发生的确切机制目前仍然不清楚，但是如果能在早期对癌症进行诊断，并尽早采取手术，放射或化学治疗(或这几种方法的结合)，大多数肿瘤患者是有存活的可能性的。因此为了在癌细胞扩散之前对病人治疗，我们需要开发能灵敏检测癌症的技术，目前用于癌症诊断的成像方法主要有：X-射线CT，超声(CS)，核磁共振成像(MRI)以及核医学SPECT/PET。US和MRI技术可以用于实体肿瘤的解剖分析，但这些技术的缺点是：它们不能在分子水平上检测肿瘤组织的生化变化，因为MRI和CT技术需要肿瘤组织中含有很多对比药剂以并正常组织形成很强的对比，这些技术的另一个缺点是它们对于高发性肿瘤(例如乳腺癌，胆囊癌，肺癌和前列腺癌)的特异性以及灵敏性较差，因此我们亟需开发一种新的肿瘤特异性的放射性示踪物，它不但能够用于肿瘤的早期诊断，而且能够监测肿瘤的生长以及肿瘤对于药物治疗的反应。 

趋化因子家族是一类与糖蛋白结构相近的小分子分泌性蛋白质，主要作用是趋化细胞的迁移，其中基质细胞衍生因子SDF-1α被认为在血管再生过程中起着重要作用。SDF-1α与其受体CXCR4结合，刺激受体形成二聚体，激活下游信号转导分子，包括联络粘附激酶、细胞外信号调节激酶、蛋白激酶C、JAK/Stat和NF-KB转录通路。 

现有研究表明趋化因子受体CXCR4在很多种人类肿瘤细胞的表面有过度表达，比如CXCR4受体在原位淋巴瘤、神经胶质瘤、卵巢癌以及胰腺癌中有表达，在转移的乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、血癌和炎症性疾病中也有发现。在正常组织如脾、胰腺和骨髓中也有表达。而且研究表明，CXCR4受体与肿瘤预后差、化疗耐药和转移有密切 关系。CXCR4受体也被确定为HIV病毒入侵的两个主要共受体之一，因此CXCR4受体拮抗剂被开发为AIDS的治疗药物，其通过占领共受体来防止病毒附着和融入细胞，因此可用于阻断HIV病毒进入宿主细胞。由此可见，CXCR4受体的配体或拮抗剂可以有效地用于肿瘤治疗和显像目的。事实上，一种小分子CXCR4受体拮抗剂AMD3100（Plerixafor）已经在临床上作为免疫刺激剂用于保护造血干细胞移植。 

发展CXCR4受体特异性的放射性示踪剂，通过正电子发射计算机断层(PET)显像用于在活体内评估受体的表达水平可以为肿瘤的诊断和治疗提供指导。 

由于SDF-1α/CXCR4系统在肿瘤发生、发展尤其在肿瘤转移方面有关键作用，因此目前正在研究的针对CXCR4靶点的分子探针多用于肿瘤显像（ID Weiss,O Jacobson.Molecular Imaging of Chemokine Receptor CXCR4.Theranostics,2013;3(1):76-84）。