[发明专利]7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和纳米颗粒

说明书

技术领域

本发明涉及两亲性嵌段药物前体及其制备领域，具体涉及一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和其自组装形成的纳米颗粒。

背景技术

7-乙基-10-羟基喜树碱（简称SN38），是喜树碱类药物的重要衍生物之一，其分子式为C22H20N2O0,分子量为392.31，CAS.NO.86639-52-3,分子结构如下：

SN38是喜树碱类高效抗肿瘤药物，其抗肿瘤活性是目前临床用药伊利替康的100-1000倍，但其疏水性使得其无法直接进入临床应用。临床应用的伊利替康和拓扑替康含有亲水官能团，改善了喜树碱类药物不溶于水的缺点，从而可以应用于临床。但它们虽在动物实验中展现出很好的抗肿瘤活性，但由于人体内缺乏相应的酶，它们的临床抗肿瘤效果不大。

化疗是目前癌症治疗的最主要方法之一，但是其在杀死癌细胞的同时，也对机体产生了极大的副作用。肿瘤细胞的血管具有高通透性和滞留效应（简称EPR效应），使得纳米药物可以选择性的在肿瘤组织富集，达到杀死肿瘤细胞，减少对正常细胞伤害的效果（Takahiro,S.;Tumor-Targeted Macromolecular Drug Delivery Based on the Enhanced Permeability and Retention Effect in Solid Tumor;Pharmaceutical Perspectives of Cancer Therapeutics;2009,93-120）。因此，纳米药物能够改变小分子化疗药物的体内分布，改善小分子化疗药物的疗效，同时也降低药物的毒副作用，提高病人的生活质量。利用纳米输送体系可以对小分子药物进行包埋，从而达到输送小分子药物治疗癌症的目的。例如Natalya Y.Rapoport等人对紫杉醇进行了纳米乳液包埋，其粒径为20-30nm，该药物显示出了非常好的抑瘤效果（Rapoport,N.Y.;Controlled and targeted tumor chemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles;Journal of Controlled Release2009,138,268）。同时，Sa-Won Lee等人对多西紫杉醇进行了纳米包埋，粒径在15nm左右，同样显示出极其优越的抗癌活性(Lee,S.-W.;Development of docetaxel-loaded intravenous formulation,Nanoxel-PM^TM usingpolymer-based delivery system;Journal of Controlled Release2011,155,262.)。Thavasyappan Thambi等人合成了聚乙二醇-聚谷氨酸苯酯对喜树碱进行包埋，达到可控释放的效果（Thambi,T.;Bioreducible Block Copolymers Based on Poly(Ethylene Glycol)and Poly(γ-Benzyl L-Glutamate)for Intracellular Delivery of Camptothecin；Bioconjug Chem2011,22,1924.）。Zih-rou Huang等人利用脂质体包埋喜树碱制备成纳米药物。他所得到的药物具有高的细胞毒性同时不容易溶血，且喜树碱释放可控（Huang,Z.R.;Development and evaluation of lipid nanoparticles for camptothecin delivery:a comparison of solid lipid nanoparticles,nanostructured lipid carriers,and lipid emulsion；Acta Pharmacol Sin2008,29,1094.）。张琰等人在公开号为CN1626082A的中国专利申请中公开了一种可负载喜树碱的纳米颗粒制备方法。其利用聚乙二醇-聚（丙交酯-己内酯）在水中形成的纳米颗粒的疏水核，将喜树碱包埋到聚合物纳米颗粒中去。但是，这些纳米药物都具有包埋率低，且释放不可控制的缺点。