[发明专利]一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法

权利要求书

1.一种制备式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙巯基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇化合物的方法，其特征在于包含以下步骤：

1)通过使式VI化合物与式XI化合物在催化剂和碱作用下反应制备式V化合物；

2)通过使式V化合物经式IV化合物或者直接经还原剂还原得到式III化合物；

3)式III化合物与碱金属的亚硝酸盐环合反应制备式II化合物；

4)式II化合物与式XII化合物或其盐反应制备替卡格雷即式I化合物；

反应式如下：

其中R₁为氨基的保护基团，其中Y为离去基团，取自卤素、R₅C(O)O酰氧基及R₆S(O₂)O磺酰氧基，其中R₅取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₆取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

2.权利要求1所述通式V及IV化合物：

        

其中R₁为氨基的保护基团，优选三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基及4-甲基苄氧羰基；Y为离去基团，取自卤素、R₅C(O)O酰氧基及R₆S(O₂)O磺酰氧基，其中R₅取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₆取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤1）催化剂选自钯类催化剂四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双三苯基磷二氯化钯和双齿膦配体任意组合，其中双齿膦配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯膦基)丙烷或1,4-双(二苯膦基)丁烷；或者催化剂选自铜类催化剂和双氮配体任意组合，其中铜类催化剂优选碘化亚铜、溴化亚铜；双氮配体优选乙二胺、N，N-二甲基乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺或邻菲啰啉。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤1）碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠；反应选自在甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行；反应温度优选80-110℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2）式V及式IV氨基的保护基团为三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基及4-甲基苄氧羰基：

式V化合物制备式IV化合物选自在铁粉、锌粉或二氯化锡，在酸中反应，其中酸选自醋酸、盐酸、硫酸或相应的铵盐中还原；式IV或者式V化合物制备式III化合物选自金属催化优选Pd、Pt负载在碳或氯化锂或硫酸钡或碳酸钙氢气还原；步骤2）溶剂选自水或C1-8脂肪醇，C1-8脂肪醇优选为甲醇、乙醇、异丙醇。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3）中碱金属的亚硝酸盐选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾及亚硝酸铵；环合反应选自醋酸或盐酸在甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或醚溶剂，在-15-0℃温度下进行反应，醚优选四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。