[发明专利]一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷及其中间体的方法。

背景技术

替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是一种环戊三唑吡啶类小分子抗凝血药物，由阿斯利康公司研发，能够可逆地作用于ADP受体亚型P2Y12，对血小板凝聚具有明显的抑制作用。

专利WO2000034283发明了该化合物的制备方法，但是路线迂回，所用部分试剂昂贵，整体成本较高。专利WO2010030224报道了改进制备方法，WO2001092263、CN102311437及WO2012086556发明了该化合物的一种新的制备工艺。然而，到目前为止，该化合物的合成途径还比较有限。

发明内容

本发明旨在发明一种简便经济的方法制备替卡格雷，提出了一种新的合成方法，所需原料及试剂价格相对便宜，操作简单，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

该方法主要概括如下：

其具体操作步骤为：

1)通过使式VI化合物与式XI化合物在催化剂和碱作用下反应制备式V化合物；

2)通过使式V化合物经式IV化合物或者直接经还原剂还原得到式III化合物；

3)式III化合物与碱金属的亚硝酸盐环合反应制备式II化合物；

4)式II化合物与式XII化合物或其盐反应制备替卡格雷即式I化合物；

本发明提供通式V化合物及其制备方法，

该方法包括使式VI化合物与式XI化合物

在催化剂和碱作用下反应制备。其中R₁为氨基的保护基团，Y为离去基团，取自卤素、R₅C(O)O酰氧基及R₆S(O₂)O磺酰氧基，其中R₅取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₆取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

催化剂选自钯类催化剂如四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双三苯基磷二氯化钯和双齿膦配体如1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯膦基)丙烷1,4-双(二苯膦基)丁烷的任意组合；该催化剂也可为铜类催化剂如碘化亚铜、溴化亚铜和双氮配体如乙二胺、N，N-二甲基乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、邻菲啰啉的任意组合；所用碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠。反应选自在甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中进行；反应温度优选80-110℃。

其中R₁优选为三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基及4-甲基苄氧羰基时：

通过使式V化合物经适当的还原剂还原制备式IV化合物；

还原剂选自铁粉、锌粉或二氯化锡，在酸中反应，其中酸选自醋酸、盐酸、硫酸或相应的铵盐；溶剂选自水或C1-8脂肪醇，C1-8脂肪醇优选为甲醇、乙醇、异丙醇；反应选自在10-60℃进行。

通过使IV化合物或者式V化合物在适当的条件下制备式III化合物

适当的条件包括在金属（Pd或者Pt或者Ni）/碳（或氯化锂、硫酸钡、碳酸钙）催化下进行常压至高压（1-8MPa）氢化；所选用的溶剂包括C1-8脂肪醇类如甲醇、乙醇和异丙醇；反应温度选自10-60℃。

通过使式III化合物经适当的碱金属的亚硝酸盐作用下环合制备式II化合物，

适当的碱金属的亚硝酸盐选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾及亚硝酸铵；环合反应选自在醋酸或盐酸在甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中，-15-0℃温度下进行。

通过使式II化合物与式XII化合物