[发明专利]N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于度洛西汀的中间体制备技术,尤其涉及一种N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法。

背景技术

N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺为合成抗抑郁药物度洛西汀的重要中间体，其结构式如（1）文献报道了该中间体的集中制备方法。

1.2-乙酰噻吩与甲胺盐酸或二甲胺盐酸盐、多聚甲醛经Mannich反应分别生成双- [2-（2-噻吩甲酰）-乙基]胺或3-二甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，然后分别于大大过量的甲胺或甲胺盐酸盐反应生成3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，用硼氢化钠还原后得到N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。[CA：2513542；J.Amer.chem.Soc.,1942,64,451-454]。其中wo077645 2008.7.3报道了使用羟甲基甲胺代替二甲胺，在脱去羟基的方法。

    2．2-乙酰噻吩和N-甲基卞胺盐酸盐、多聚甲醛经Mannich反应生成3-N-苄基甲基胺-1-（2-噻吩基）-1-丙酮， 经氯甲酸乙酯脱甲基、硼氢化钠还原得到N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。[USP：0，171，360，2005;Asymmetry,2003,14(12):1631-1636]。

3．噻吩和3-氯丙酰氯通过经典的弗瑞德-克来福酰化反应生成3-氯-1-（2-噻吩基）-丙酮[El-Khagawa,A hmed  M.;El-Zohry,Maher F.;Ismail,Mohamed T.;PREEDF;Phosphorus  Sulfur;EN;33;1987;25-32]，再与甲胺水溶液生成3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，经硼氢化钠还原后得到N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。[Chirality,2000,12(1):26-29;CA:2513542]

    4.2-乙酰噻吩与甲酸乙酯在乙醇钠作用下经缩合反应生成β-二羰基的烯醇负离子，再与甲胺盐酸盐生成烯酮胺，接着用硼氢化钠还原醋酸溶液还原成N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺。（EP：1541569,                2005-06-15）

    上述制备方法中，方法一所需甲胺或甲胺盐酸盐量过大，且无法回收，大大增加了生产成本；方法二路线较长，操作复杂、需要脱甲基化，成本增高，且产生较毒的氯甲烷；方法三中的傅克反应收率太低（约39%），并且需要色谱柱来分离；方法4需要大量硼氢化钠（较贵）来还原，增加了成本。

发明内容

本发明的目是针对现有技术的不足，提供一种N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法，本发明采用方便的原料、新颖的路线，该方法路线短、操作简单易行、耗时短、浪费少、污染小、易于工业化生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：

本发明实现N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备，其合成路线为：

    具体包括如下步骤：

步骤1.噻吩乙烯的合成：

氢氧化钾加热到熔融状态，以每摩尔氢氧化钾为基准，在120～180°C、减压状态（真空度在0.07～-0.1mpa）下滴加0.1～1摩尔的含有阻聚剂的噻吩乙醇（阻聚剂主要防止产物噻吩乙烯的自发聚合反应）；在120～180°C下收集馏分，所收集的馏分为噻吩乙烯。

所述的阻聚剂的质量为噻吩乙醇的1～10%。

步骤2.3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮的合成：成

2-1. 配置甲胺溶液，以水、甲醇、乙醇其中一种为溶剂或以其中两种及三种任意比例混合的混合液为溶剂，配置5%～50%质量浓度的甲胺溶液。

2-2.以每摩尔甲胺为基准，在25～60°C下，加入0.8～1.5摩尔量的多聚甲醛，溶清后加入0.5～1.5摩尔的噻吩乙烯，搅拌0.5～1小时后加入0.05～0.15摩尔的碳酸氢钠，搅拌0.5～1小时后加入0.02～0.05摩尔催化剂。

所述的催化剂为杂多酸、钨酸或钨酸钠。

2-3.在40～100°C下滴加0.8～1.5摩尔的双氧水（双氧水浓度为5%—50%），反应完全后，降温至0～50°C时加入0.8～1.5摩尔亚硫酸氢钠，搅拌1小时后静置分层，上层有机层蒸馏去除溶剂，回收未反应的噻吩乙烯，然后获得残留物3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮。