[发明专利]仿生重组高密度脂蛋白在制备预防和治疗阿尔茨海默病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及神经药理学和化学制药领域，尤其涉及仿生重组高密度脂蛋白在制备预防和治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease,AD)是发生在老年人群中最常见的以进行性痴呆为特征的中枢神经系统退行性病变。临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，伴有各种神经精神症状和行为障碍。目前AD在老年人群中的发病率仅次于心血管病、癌症和脑卒中，已成为排名第四位的致死病因。随着人口老龄化进程的加剧，该类疾病的发病率日益上升。《世界阿尔茨海默病报告》指出，痴呆患者人数预计每20年增长近一倍，将由2010年的3600万增至2050年的1.15亿，且58%的患者居住于中低收入国家，到2050年，这一数字将增至71%；报告称，每年痴呆相关费用总计6040亿美元，约为全球国内生产总值（GDP）的1%。AD已成为人类健康和生存质量的严重威胁，是日益严重的公共卫生问题。

目前临床上使用的AD治疗药物本质上为对症治疗，包括乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏和谷氨酸NMDA受体拮抗剂美金刚，仅能短期内改善胆碱能缺失导致的学习、记忆功能下降，但不能改变AD的病理进程。因此，亟需寻找和建立具有AD疾病修饰作用的新型防治方法。

老年斑和神经元纤维缠结是AD的重要病理特征。老年斑的主要组成物质是β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ），而神经元纤维缠结主要由过度磷酸化的Tau蛋白组成。Aβ是由39～43个氨基酸组成的多肽，Aβ40和Aβ42是其两种基本类型，来源于淀粉样前体蛋白(APP)。Aβ具有高度聚集能力，经神经元产生分泌后，会迅速聚集，形成可溶状态的寡聚体，而后进一步聚集形成Aβ纤维而沉积在脑内。当前的研究明确Aβ是AD的核心致病物质，其中Aβ寡聚体的神经毒性最强。Aβ在脑内过度产生和沉积，引起其周边神经元突触功能障碍、Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和继发炎性反应，导致神经元变性死亡，最终产生痴呆。这就是目前广泛接受的AD病因假说——Aβ级联假说（amyloidβcascade hypothesis）。由此，Aβ及其聚集体特别是寡聚体成为AD最重要的疾病生物标记物，而如何降低脑内Aβ水平也成为防治AD的重要策略。

减少产生和促进清除是降低脑内Aβ水平的关键手段。自20世纪90年代开始，首先探讨的是通过抑制Aβ产生的关键酶（β分泌酶和γ分泌酶）活性来减少Aβ的产生。但是，由于β分泌酶和γ分泌酶同时参与众多底物的代谢过程，简单地抑制其活性会因干扰神经元的正常生理功能而产生严重不良反应。γ分泌酶抑制剂（包括礼来的semagacestat和施贵宝的avagacestat）在临床试验中相继失败，使得APP代谢调节剂的研发热情跌至冰点。

在AD患者中，90%以上是迟发型病人。这些病人脑内Aβ产生速度与正常人相同，而Aβ清除速率明显低于正常对照。由此，加快脑内Aβ清除成为AD防治最重要的方向。免疫治疗是目前用于降低脑内Aβ水平最常用的策略，能够有效预防和清除Aβ沉积、抑制Aβ寡聚体的毒性作用、降低神经胶质增生、逆转神经突触损伤及改善认知功能。然而，免疫治疗本身存在一些重要的问题亟需解决：(1)Aβ-抗体免疫复合物诱发的不良反应：Aβ作为自身抗原，与进入脑内的抗体形成免疫复合物后，将可能诱发继发免疫反应而导致中枢神经系统炎症和血管壁的损伤，引起脑内炎症、脑微血管出血和血管源性脑水肿等不良反应；(2)目前有效的抗体都是针对Aβ氨基端的特异性抗体，由于Aβ氨基端的序列位于Aβ前体蛋白（APP）的胞外段，因此这些抗Aβ氨基端的抗体也会与神经元的APP结合而导致正常神经元遭到免疫攻击。鉴于免疫疗法的上述局限性，亟需探索新的降低脑内Aβ水平的策略。