[发明专利]窄叶鲜卑花酸甲及其立体异构体、应用

权利要求书

1.一种如通式（1）所示的化合物：

其中，X为H、NH₄⁺、碱金属离子、C_1-5的烷基、C_1-5的羟基烷基，C2及C4分别为R及S构型，或S及S构型，或S及R构型。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述碱金属离子为Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Li⁺、Ca²⁺、Sr²⁺、Ca²⁺或Zn²⁺。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为窄叶鲜卑花酸甲，其结构如式(2),其中C2及C4分别为R及S构型

。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为窄叶鲜卑花酸丙（（2S，4R）-2-（2-甲基丙-1-烯基）-4-羧基-四氢吡喃），或窄叶鲜卑花酸丁（2S，4S）-2-（2-甲基丙-1-烯基）-4-羧基-四氢吡喃）。

5.如通式（1）所示的化合物的制备方法，

其中，X为H、NH₄⁺、碱金属离子、C_1-5的烷基、C_1-5的羟基烷基，C2及C4分别为R及S构型，或R及R构型，或S及S构型，或S及R构型，

其特征在于，所述方法包括步骤：

（1）将三乙酰化葡萄糖烯和甲醇钠或者乙醇钠、氢氧化钠，加入溶剂甲醇、乙醇或丙酮中，反应温度-4℃至100℃下，搅拌，反应时间30min至12h，停止反应，蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，得产物葡萄糖烯（2-（羟甲基）-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二醇）；

（2）将步骤（1）中产物葡萄糖烯溶于溶剂氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙腈或丙酮中，加入吡啶或浓硫酸，再加入乙酸或乙酸酐，反应温度-4℃至100℃下，搅拌，反应时间30min至24h，停止反应，真空除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，得产物二乙酰化葡萄糖烯；

（3）将步骤（2）中产物二乙酰化葡萄糖烯和吡啶，在氮气保护下，加入无水乙腈中，再加入PhOCSCl，反应温度-4℃至100℃下，搅拌，反应时间30min至24h，停止反应，蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，得产物2-乙酸酯甲基-3–苯基硫代甲酸基氧基-4乙酰氧基-3,4-二氢吡喃；

（4）将步骤（3）中产物2-乙酸酯甲基-3–苯基硫代甲酸基氧基-4乙酰氧基-3,4-二氢吡喃与三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈（AIBN）在无水甲苯（苯或者二氯甲烷）溶剂中搅拌，加热回流2至6个小时，停止反应，除去溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取，用食盐水洗涤，水洗，干燥，再次减压除去溶剂，残渣经硅胶柱色谱纯化，得产物2-（乙酰氧基甲基）-4-乙酰氧基-3,4-二氢吡喃；

（5）将步骤（4）中产物2-（乙酰氧基甲基）-4-乙酰氧基-3,4-二氢吡喃和甲醇钠（或者乙醇钠、氢氧化钠），加入溶剂（甲醇、乙醇或丙酮）中，反应温度-4℃至100℃下，搅拌，反应时间30min至12h，停止反应，真空除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，得产物2-（羟甲基）-3,4-二氢吡喃-4-醇。

（6）将步骤（5）中产物2-（羟甲基）-3,4-二氢吡喃-4-醇，加Pd/C催化剂，在甲醇或者乙醇溶液中，25-55℃条件下，搅拌4-12个小时。停止反应，用硅藻土过滤，除去不溶物，除去溶剂，即可得到产物2-（羟甲基）-四氢吡喃-4-醇；

（7）将步骤（6）中产物2-（羟甲基）-四氢吡喃-4-醇溶于N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入TBSCl及咪唑（三乙胺或者吡啶），混合物在室温下搅拌6-12个小时，用浓盐水洗涤，后用乙酸乙酯萃取，再用水洗，无水硫酸钠干燥，氯仿/甲醇=30:1柱层析分离，得到无色液体产物2-（（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基）-四氢吡喃-4-醇；

（8）将步骤（7）中产物（2R，4S）-2-（（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基）-四氢吡喃-4-醇溶于二氯甲烷（三氯甲烷或者四氢呋喃）中，冰水浴下加入三乙胺或者吡啶，充分搅拌条件下，滴入苯甲酰氯溶，恢复至室温，搅拌过夜，停止反应，经柱层析，得到无色液体产物2-（（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基）-四氢吡喃-4-苯甲酸酯；

（9）将步骤（8）中产物2-（（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）甲基）-四氢吡喃-4-苯甲酸酯与四丁基氟化铵在四氢呋喃或者乙醚溶液中混合搅拌，温度控制在25-45℃，反应时间0.5-4小时，停止反应，过滤除去不溶物，真空除去溶剂，残渣经硅胶柱层析分离，得到产物2-（羟甲基）-四氢吡喃-4-苯甲酸酯，

（10）将步骤（9）中产物2-（羟甲基）-四氢吡喃-4-苯甲酸酯从醇氧化到醛，除去溶剂残渣经硅胶柱层析分离得到产物2-甲酰基-四氢吡喃-4-苯甲酸酯。

（11）无水无氧条件下，将三苯基异丙基溴化磷，在-60℃下与正丁基锂反应两个小时，升温到室温，再加入步骤（10）中产物2-甲酰基-四氢吡喃-4-苯甲酸酯，混合液搅拌过夜，停止搅拌，静置，过滤除去不溶物三苯氧膦，除去溶剂，残渣经硅胶柱层析分离，得产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氢吡喃-4-苯甲酸酯；

（12）步骤（11）中产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氢吡喃-4-苯甲酸酯与氢氧化钠或者氢氧化钾在乙醇或者甲醇中搅拌，室温至40℃之间，搅拌2至4个小时，过滤除去不溶物，除去溶剂，残渣经硅胶柱层析，得到产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氢吡喃-4-醇；

（13）将步骤（12）中产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氢吡喃-4-醇在二氯甲烷或者四氢呋喃中与对甲苯磺酰氯，加入NaH或者氢氧化钠，常温搅拌4至8小时，过滤除去不溶物，除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氢吡喃-4-对甲苯磺酸酯；

（14）步骤（13）中产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氢吡喃-4-对甲苯磺酸酯与四丁基氢化铵、氰化钠或者氰化钾在无水乙腈或者甲苯中加热回流，反应持续8至12个小时，柱层析分离得到产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-4-氰基-四氢吡喃；

（15）步骤（14）中产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-4-氰基-四氢吡喃在氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠的乙醇（或者甲醇）溶液中搅拌回流8至12个小时，得到产物2-（2-甲基丙-1-烯基）-四氢吡喃-4-羧酸。

6.权利要求1、2或3所述的化合物在制备用于预防和治疗肥胖症以及由肥胖引起的高血脂、高血压、糖尿病、脂肪肝、冠心病、睡眠呼吸暂停综合症的药物及保健品中的应用。