[发明专利]一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种五水头孢唑啉钠化合物、该五水头孢唑啉钠化合物的制备方法及含有该五水头孢唑啉钠化合物的药物组合物。

背景技术

五水头孢唑啉钠，化学名称为：(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐五水合物；分子式：C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃·5H₂O；分子量：566.57。

头孢唑林为第一代头孢菌素，抗菌谱广。作用机制为与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，使转肽酶酰化，细菌生长受抑制，以至溶解死亡。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，该品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对该品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对该品也甚敏感。该品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对该品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对该品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对该品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。

CN101696215A的中国专利提供一种五水头孢唑啉钠化合物的合成方法,包括以四氮唑乙酸和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑为原料合成四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯,以及四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯和7-氨基头孢烷酸反应生成头孢唑啉钠的步骤。与现有技术中合成四氮唑乙酸2-巯基-1,3,4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基铝或DCC等昂贵的试剂作为缩合剂相比较,本发明对该合成方法进行了改进,不仅简化了操作步骤,而且,令人意外地是,在产品收率和纯度上都有很大提高,降低了成本,给工业化奠定了基础。

五水头孢唑啉钠的稳定性较差，对高温和光照比较敏感，需要在低温条件下避光保持，现有技术以及上述专利都没有解决上述技术问题，为了获得一种性能更好的五水头孢唑啉钠化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种五水头孢唑啉钠化合物，该五水头孢唑啉钠化合物具有更好的储存稳定性。

本发明第二目的在于提供一种上述五水头孢唑啉钠化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述五水头孢唑啉钠化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种五水头孢唑啉钠化合物，所述五水头孢唑啉钠化合物的结构式为：

所述五水头孢唑啉钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

本发明提供的五水头孢唑啉钠化合物的固体内部分子排列结构的改变导致了其物理性能也相应地发生了变化，发明人通过稳定性实验发现本发明所提供的五水头孢唑啉钠化合物的特殊结晶形式与现有技术的五水头孢唑啉钠的固体形式相比，具有更强的储存稳定性，这极大地提高了患者的用药安全。

本发明还提供了一种上述的五水头孢唑啉钠化合物的制备方法，所述制备方法包括：将五水头孢唑啉钠粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌条件下缓慢加入40～50℃的水，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与五水头孢唑啉钠的质量比为1ml：35-50mg，所述N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比为2-3：1，调节至pH5.0～5.5，搅拌25-35min后得到澄清药液，将药液移入反应釜内，于130～150℃条件下放置24～48h，取出，静置，并按5～10℃/min的速率降温至60～70℃，开釜，滴加乙醇，并搅拌，所述乙醇的体积用量为药液体积的5～8倍，滴加完后，冷却至0～5℃，过滤，洗涤，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。

本发明中，发明人通过反复的实验，不断改变结晶方法和结晶条件，最终制备出一种具有全新的五水头孢唑啉钠化合物，该五水头孢唑啉钠化合物的固体内部分子排列方式与现有技术中的五水头孢唑啉钠不同，具有非常高的晶格能，五水头孢唑啉钠分子受晶格束缚更大，具有良好的储存稳定性。

上述制备方法中，滤饼依次用水和乙醇洗涤。