[发明专利]一种合成5-氨基乙酰丙酸的方法

说明书

 

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种合成5-氨基乙酰丙酸的方法。

背景技术

5-氨基乙酰丙酸( ALA ) 5- 氨基乙酰丙酸( ALA) 是一种在自然界动植物中广泛存在的物质,是所有卟啉类化合物( 叶绿素、血红素和光敏色素等) 的合成前体。在许多生物体中的生物化学反应如光合作用、维生素B12和血红素的合成都有5- 氨基乙酰丙酸的参与。近年来, 随着人们对5-氨基乙酰丙酸及其衍生物( 盐和酯类) 研究的进一步加深, 5- 氨基乙酰丙酸得到了广泛的应用。

农业方面，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物可以作为一种对环境无污染的绿色除草剂, 也可作为植物生长调节剂。农作物种子经过5- 氨基乙酰丙酸及其衍生物处理后, 种子的出芽率、耐低温性、耐盐碱及耐寒性均得到很大提高，5- 氨基乙酰丙酸具有光活除草活性，5- 氨基乙酰丙酸还具有调节植物生长的作用。

 在医药方面，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物通过光动力（PDT）治疗技术可以治疗皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、尖锐湿疹、鲜红斑、老年黄斑、粉刺、湿性关节炎等。

在保健品方面，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物可以预防高血脂、高血压、高血糖、预防贫血、促进孩童的成长、增进食欲、增强体力、消除烦躁不安、预防忧郁症等作用。

    在化妆品方面，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物作为光敏剂可以治疗各种粉刺、难治性痤疮、皮质分泌过多的角质堆积、去除皮脂等难治性疾病。 

总之，5-氨基乙酰丙酸及其衍生物在各方面的应用前景非常广阔，因此5-氨基乙酰丙酸的应用报道近年来越来越多，合成方法也很活跃。经典的制备5-氨基乙酰丙酸的方法是通过光合细菌生物合成，此法虽然原料价廉易得，工艺简单，生物相容性好，但是存在生化反应条件难以控制，产率低,周期长等缺点。因此，化学法引起了人们广泛的兴趣，美国专利US5380935描述了以呋喃甲胺为原料制备5-氨基乙酰丙酸的方法，通过保护氨基，然后使用分子氧通过光化学反应氧化，在金属催化剂作用下水解得到产品。美国专利US5284973描述了四氢呋喃甲胺通过邻苯二甲酰保护氨基，得到的保护化合物在贵金属催化剂作用下，使用过氧化钠在80度条件下氧化得到邻苯二甲酰保护的5-氨基乙酰丙酸，然后在酸性条件下脱保护得到产品。美国专利US4325877描述了使用溴乙酰丙酸酯作为原料，但是使用叠氮化物作为氨化步骤来转化为5-氨基乙酰丙酸。美国专利US5907058使用二甲酰胺钠作为氨化试剂，与5-溴乙酰丙酸甲酯反应，然后水解除去二甲酰基得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。美国专利US6583317描述了通过六亚甲基四胺作为氨化试剂，与5-溴乙酰丙酸酯反应，然后在酸性条件下，高收率水解得到了5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。

以乙酰丙酸为原料的方法优点很多，但是存在一个很大的问题：3位和5位在溴代中选择性接近致使5位分离产率较低。此外丁二酸单乙酯为原料的路线避免了毒性大或昂贵的试剂，反应条件温和，但是从丁二酸单乙酯出发合成，涉及的反应多，纯化过程比较复杂，尤其是最后一步将硝基转化为氨基使用钯作为催化剂，而且催化剂使用量大，增加了合成成本。日本专利（特开平9-316041）直接通过丁二酸酐在叔丁醇钾作碱，使用亲核试剂硝基甲烷，然后通过酸化得到5-硝基乙酰丙酸，然后通过贵金属钯作催化剂在酸性条件下得到5-氨基乙酰丙酸。虽然步骤比较短，但是从文献中分析，操作繁杂，而且使用的贵金属催化剂使用量比较大，不适宜规模化生产。

发明内容

鉴于上述，本发明的目的在于提供一种操作安全，安全性好，环境友好，产率高的5-氨基乙酰丙酸的合成方法,以实现工业化生产和满足人们对5-氨基乙酰丙酸的大量需求。

本发明的目的是采用以下技术方案来实现：

一种5-氨基乙酰丙酸的制备方法，包括以下步骤：

(1) 将5-卤代甲基呋喃酮溶解在甲醇中，加入酸性催化剂，回流反应12小时，反应温度为0-130度，在减压条件下，蒸馏除去过量的甲醇，得到5-卤-4-羟基戊酸甲酯；（5-卤代甲基呋喃酮的合成方法参照文献合成方法，Tetrahedron Letters 48 (2007) 5948–5952）