[发明专利]磷苯妥英稳定的有机胺盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的医药领域，具体涉及磷苯妥英的有机盐，及该磷苯妥英有机胺盐的制备方法与用于控制原发性癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥发作的用途。 

背景技术

抗癫痫药物是预防和治疗由癫痫病发作引起的阵发性或暂时性脑功能失调，但目前临床上使用的抗癫痫药物对约25～30%的病人无效，并在治疗疾病的同时，出现全身性的毒性作用、致痫作用、致畸风险及与剂量呈正相关的不良反应等。 

在癫痫发作的治疗中，抗癫痫药物有特殊重要的意义。抗癫痫药物可通过两种方式来消除或减轻癫痫发作，一是影响中枢神经元，以防止或减少他们的病理性过渡放电；其二是提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋的扩散，防止癫痫复发。 一般将60年代前合成的抗癫痫药如：苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等称为老抗癫痫药，其中苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是目前广泛应用的一线抗癫痫药。

苯妥英钠（大仑丁）：作用较强；疗效高；为大发作首选，对精神运动性发作次之，对局限性发作也有较好疗效，但对小发作无效甚至恶化；无嗜睡作用；安全范围大；作用缓慢，口服一般需3～4天才显效，用于预防发作及维持治疗；而控制症状则以苯巴比妥为主。苯妥英钠抑制了Na+内流，从而使细胞静息电位负值增大，加大与阈电位的距离，提高了脑细胞的兴奋阈，稳定膜电位，从而阻止了病灶放电的扩散。还能使脑中抑制性递质γ-氨基丁酸的含量升高，这也与其抗癫痫作用有一定关系。 苯妥英钠对三叉神经痛、坐骨神经痛及舌咽神经痛有止痛作用。 

磷苯妥英钠是苯妥英钠的磷酸酯前药，由华纳—兰伯特公司开发，1996年在美国上市，1999年在英国、法国上市。是全世界第一个被批准的苯妥英钠前体药。可通过静脉或肌肉给药，用于治疗癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中惊厥的发作，具有较好的有效性、安全性和耐受性。完全可以替代苯妥英钠应用，且拓宽了其临床适应症，并改善了急性发作的医疗护理方法。

磷苯妥英钠是3-羟甲基-5,5-二苯基海因二钠磷酸酯。该药是一种白色或淡黄色结晶性粉末，37℃水中溶解度为7.4×10⁴μg／ml。熔点约为237℃，其结构式如下：

磷苯妥英钠注射液的优点：

1、静注磷苯妥英钠注射液注射过程较易接收。使必须用苯妥英钠注射液的患者又快又好地接受治疗、耐受性好、中断治疗少，不良反应少。

2、磷苯妥英钠注射液可以肌内注射。许多难以口服给药患者，如失去知觉、严重呕吐或需立即快速给药的患者，本品可以肌内注射给药就具有突出的长处。上述患者快速肌内注射磷苯妥英钠注射液，可以保持患者体内的抗癫痫药物浓度而降低其发作的危险。肌注30分钟，药物即被吸收并达到治疗效果。肌肉注射时，不需要心脏监控。

磷苯妥英钠及磷苯妥英钠七水合物均易吸湿，给本品的生产及储存过程带来了很多的困难，很难长期保持，同时室温稳定性差。

目前，磷苯妥英钠的国外上市剂型为水针剂，规格为50mg/ml。经大量的实验证实：常温及强光照射对磷苯妥英钠注射液的稳定性均有明显影响，所以制备过程中要求温度应低于25 ℃，需要在2～8℃贮藏，同时储存过程中也极易发生细微沉淀，常温放置不能超过48小时，以防止发生水解或光解反应。这些特殊的要求既不利于大规模的工业化生产，也造成了贮藏和运输上的不便，限制了药品的推广和应用。

磷苯妥英钠注射液在2～8℃储存过程中，也极易产生2,2-联苯基氨基乙酸及苯妥英酸两个毒性杂质，其结构式如下，二者给临床使用造成极大安全隐患。

 苯妥英酸               2,2-联苯基氨基乙酸

 发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，提供一种稳定的磷苯妥英有机胺盐及其制备方法和用途。 

在本发明的第一方面，提供了一种通式（I）所示的稳定磷苯妥英的有机胺盐化合物及其水合物、溶剂化物：

其中M为药学上可接受的有机胺，根据有机胺数目调整，以达到电荷平衡。

在另一优选例中，磷苯妥英稳定的有机胺盐，所述是有机胺指的是N-甲基-D-葡萄糖胺、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、乙醇胺、乙二醇胺、乙二胺、萘二胺。

在另一优选例中，所述的磷苯妥英稳定的有机胺盐，指的是磷苯妥英N-甲基-D-葡萄糖胺盐、磷苯妥英氨丁三醇盐，其结构式如下：

本发明的第二方面，提供了通式（I）稳定磷苯妥英的有机胺盐化合物的制备方法, 其特征在于，包含步骤：