[发明专利]一种高纯度罗氟司特的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度罗氟司特的精制方法。 

背景技术

罗氟司特(Roflumilast)，为瑞士Nycomed GmbH公司开发的第一种面向慢性阻塞性肺疾病患者的口服抗炎药。2010年7月在欧洲获得批准，同年在德国、英国、加拿大上市，商品名Daxas。罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，通过抑制PDE4酶活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状，防止疾病恶化，而且可以改进肺功能。COPD全球发病率、死亡率都很高，罗氟司特作为COPD的新型治疗药，具有广阔的前景和巨大的市场潜力。 

罗氟司特化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)本甲酰胺，分子式C₁₇H₁₄C_l2F₂N₂O₃，CAS RN为162401-32-3，其结构式如下所示： 

美国专利US 5712298报道了以3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料制备罗氟司特，但该原料几乎无市售。

WO9501338介绍了二烷氧基取代的本甲酰胺(包括罗氟司特)的合成方法和他的用途。WO2005026095，WO2004033430，CN10149004，WO9402465罗氟司特的制备方法。 

WO9501338描述的罗氟司特的制备方法中，罗氟司特中间体需要采用硅胶过柱纯化，不适合工业上制备高纯度的罗氟司特。 

WO9402465 以4-甲氧基-3-羟基苯甲酸乙酯为原料，经烷基化、水解、酰化再与二氟化氙反应得到罗氟司特。虽然前面收率可观且处理方便，但最后一步采用昂贵的二氟化氙，纯化首先过硅胶柱粗过、接着在HPLC上纯化才能得到基本合格的产品，这使其很难在工业上大规模生产。US 5712298和CN 102336704 A报道了罗氟司特的精制均采用了，先用异丙醇/水和乙酸乙酯/石油醚经过两次重结晶得到罗氟司特。该方法经两次重结晶用到4种结晶溶剂，生产成本高，收率低。 

在研究过程中，重复上述US 5712298和CN 102336704A专利文献的精制方法（先用异丙醇/水，再用乙酸乙酯/石油醚进行二次重结晶，参考对比实施例1、2、3、4），得到的罗氟司特，其产品纯度、杂质、收率等情况如下表所示： 

从上表可知运用US 5712298和CN 102336704专利文献方法，进行罗氟司特粗品的重结晶，两次精制后产品杂质总量较高，光学纯度差，收率低，含量低，无法有效满足罗氟司特进行药品制备的纯度和杂质需求。

在研究过程中，重复上述WO9501338、WO9402465、WO2005026095、WO2004033430、CN10149004专利文献方法，所得产品光学纯度差、且有些方法无法满足工业化生产的要求。 

发明内容

本发明的目的是克服目前罗氟司特工业化生产中纯度不高、操作复杂的缺陷，提供一种高纯度的，产品稳定性更好的，操作简便、适用于工业化生产的一种高纯度罗氟司特的精制方法。 

本发明所述的罗氟司特的精制方法包括： 

将罗氟司特粗品溶解在溶剂二氯甲烷中，加入氢氧化钠水溶液在适当温度下搅拌0.5小时，分出有机相，用水洗涤2次，有机相中加入活性炭搅拌脱色，过滤；浓缩得到浓缩液，搅拌下冷却至室温，缓慢滴加入等体积的乙醚，搅拌析晶，即得高纯度罗氟司特精制品。

所述罗氟司特粗品用溶剂二氯甲烷进行溶解时，所用的罗氟司特粗品与二氯甲烷的w/v比(g/ml)为1:50-200，优选1：80-120，更优选为1:100。 

所述加碱浓度为0.5当量-10.0当量，优选为1.0当量-5.0当量，更优选为2当量。 

所述加2当量的氢氧化钠水溶液与有机相的体积比为1:5-1:20，优选为1:8-1:15，更优选为1:10。 

所述提取、洗脱温度在0℃到30℃之间的温度下进行，优选为0℃到20℃，更优选为10℃到20℃。 

所述活性炭与溶剂罗氟司特粗品的质量比为1：10-1：40，优选为1：15-1:30，更优选为1:20。 

所述浓缩液为原体积的1:5-1:20，优选为1:8-1:15，更优选为1:10。 

所述罗氟司特精制过程在0℃到80℃之间的温度下进行，优选为0℃到50℃，更优选为20℃到30℃。