[发明专利]一种新型的人源化抗CD22抗体

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新型的人源化抗CD22抗体，属于生物工程技术领域。

背景技术：

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，是淋巴瘤的一大类型(除霍奇金淋巴瘤以外)。主要临床表现可归纳如下：1、浅表淋巴结肿大或形成结节肿块；2、体内深部淋巴结肿块；3、结外淋巴组织的增生和肿块；4、全身症状，包括发热、盗汗、乏力和体重减轻。在美国该病是增长第二快的癌症，以每年新增约55,000例的速度增加。近年来，我国恶性淋巴瘤发病率上升加快，已进入十大高发肿瘤行列，我国NHL的发病率从上个世纪的2/10万已快速上升至7/10万。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种弥漫性、全身性自身免疫病，主要累及皮肤粘膜、骨骼肌肉、肾脏及中枢神经系统，同时还可以累及肺、心脏、血液等多个器官和系统，有多种临床表现；血清中可以检测到自身抗体和免疫学异常。全球SLE患病率为48/10万-117/10万，发病率达1.5/10万-7.6/10万；多发生于20～40岁的育龄女性，男女发病率之比约为1∶7～1∶10，其高患病率、高病死率严重威胁着各国人群的身心健康。

过去几十年里，非霍奇金淋巴瘤和系统性红斑狼疮的主要治疗方法为放疗和化疗，然而单克隆抗体药物的开发为我们提供了新的治疗方案，可以使病人有效避免对放疗化疗的依赖和毒副作用。美国FDA批准抗CD20抗体美罗华(Rituximab)上市是一个历史性的里程碑。尽管美罗华对NHL有效且毒性可以控制，但不是所有的病人都对它有治疗反应，其实每一个有治疗反应的病人最后部会复发，然而美罗华鼓励研究者们去寻找新的靶点(路萍萍等，中国实验而液学杂志，2006；14(6)：1258-1261)，这些靶点的表达方式和生理特点与CD20不同，但是可能比美罗华更有效或能够治疗美罗华无效的B细胞淋巴瘤病人。

CD22抗原是众多淋巴细胞表面靶点中的一个，大约60-80％的B细胞恶性肿瘤表达CD22，由此使其成为被动免疫疗法的潜在靶标(Cesano，A.，Gayko，U.(2003)Semin.Oncol.30：253-257)。

CD22抗原，又称唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素2(SIGLEC2)，是一种B细胞的II型跨膜糖蛋白，存在α，β两种不同的亚型，分子量约为140KD左右。CD22的胞外区由7个免疫球蛋白结构域组成，其N端结构域为V-免疫球蛋白结构域，负责与α2，6Sia配体相结合；从功能角度讲也是免疫球蛋白超家族的一员，限制性表达于成熟B细胞和大多数B细胞NHL的表面，与B细胞的发展、分化和功能有着密切的关系。

CD22分子的生物学功能是通过调节信号传导通路，配体结合结构域，对B细胞信号传导的抑制性调节，直接参与B细胞向骨髓的归巢等方面来达到抗瘤效果。其特点为减弱免疫源性和加强效应因子的相互作用。经过近20年的艰苦努力，抗CD22抗体治疗NHL已经取得了很大的进展。

目前，处于临床研究阶段的以CD22抗原为靶点的抗体药物有：Immunomedics公司的人源化抗体——依帕珠单抗(Epratuzumab)；惠氏的Inotuzumab ozogamicin是与化学毒素偶联的人源化单抗；NIH的BL22是在鼠抗体的基础上融合了PE38的免疫毒素；以及深圳龙瑞药业的SM03嵌合抗体等。