[发明专利]黄芪多糖注射用原位凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属动物用药物制剂领域，涉及一种具有适宜相变温度的黄芪多糖注射用原位凝胶及其制备方法。 

技术背景

注射型原位凝胶(injectable in situ gel)是将药物和聚合物溶解于适宜的溶剂中，局部皮下或肌肉注射，在给药部位生理条件下，聚合物凝固而形成半固体或固体药物贮库凝胶，并通过聚合物的不断降解，药物不断的释放出来，达到缓释长效作用。根据胶凝机制分为温度敏感凝胶、离子敏感凝胶、pH敏感凝胶和光敏感凝胶等。温度敏感原位凝胶藉温度变化而胶凝，能更广泛地适用于身体众多组织、器官或腔道，而后三者均需特定生理条件或外在因素触发胶凝。 

温度敏感原位凝胶使用前(环境温度下)为低黏度液体，在机体生理温度下吸热发生胶凝，形成柔软、润滑、透明的固体或半固体凝胶，多以泊洛沙姆为基质材料。泊洛沙姆是由聚氧乙烯(PEO)与聚氧丙烯(PPO)组成的ABA型嵌段共聚物，PEO具相对亲水性，PPO具相对亲油性。低温或低浓度时，泊洛沙姆在水溶液中以单体形式存在；当环境温度高于临界胶束温度及泊洛沙姆浓度达到临界胶束浓度时，形成以疏水性PPO为内核，亲水性PEO为外壳的球状、棒状或层状胶束；当温度升高至相变温度时，胶束紧密堆积，即形成半固体状的凝胶。胶凝温度随体系中泊洛沙姆407(P407)浓度增加而降低，泊洛沙姆188(P188)浓度增加而升高，调整P407和P188的比例和浓度，可获得不同的胶凝温度。 

注射型原位凝胶既克服了普通乳剂、脂质体、微球等制备复杂、批次间差异较大、大生产较困难等不足，也避免了传统植入剂开刀植入时的痛苦。注射型温敏原位凝胶制备过程简单，给药量易于控制，生理相容性好，可延长释药周期、减少给药次数，提高患者的顺应性，提高经济效益。 

黄芪为补中益气药，黄芪多糖为其活性组分，系由蒙古黄芪或膜荚黄芪干燥根经提取、浓缩、纯化而成的水溶性杂多糖，含己糖醛酸、葡萄糖、果糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸等组分。现代药理学研究表明，黄芪多糖具有增强机体免疫、抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗辐射、抗应激、抗氧化等药理作用。 

黄芪多糖用作免疫调节剂，可促进动物胸腺、脾脏、淋巴结、禽类腔上囊及全身各处弥散淋巴组织发育；促进动物脾内浆细胞增生，体液免疫淋巴细胞增殖和转化，抗体合成，增强细胞免疫水平；改善单核巨噬细胞的功能，增强其吞噬作用，提高自然杀伤细胞的活性等， 从而调节免疫器官发育、特异性免疫和非特异性免疫。 

黄芪多糖具有清除OH^-和O₂^-自由基功能，提高免疫器官中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及总抗氧化活力等而增强动物免疫防御能力。 

黄芪多糖能刺激巨噬细胞和T细胞，诱生多种细胞因子，促进白细胞介素和内源性干扰素产生，从而达到抗病毒的目的。兽医临床实践证明，黄芪多糖对传染性法氏囊病毒、马立克氏病毒、新城疫病毒、传染性喉气管炎病毒等均有一定的防治作用。 

黄芪多糖在畜禽养殖实践中广泛应用。如养猪业，黄芪多糖用作饲料添加剂，抑制肠道有害菌群，降低仔猪腹泻发生率，增强仔猪免疫力，提高断奶仔猪成活率，促进仔猪生长；肌注增强仔猪免疫功能，显著提高仔猪猪瘟疫苗的抗体水平，显著提高仔猪外周血嗜中性白细胞百分数和淋巴细胞转化率。宠物临床，适量黄茂多糖能促进犬淋巴细胞转化，增强机体免疫功能；细小病毒患犬口服黄芪多糖，血中免疫球蛋白(IgM、IgE)、环磷酸腺苷(cAMP)含量显著增加，并能诱生干扰素，增强机体抗病能力，促进体液免疫功能。奶牛饲料中添加黄芪多糖粉能明显提高其泌乳性能及降低隐性乳房炎的发生率。 

目前，黄芪多糖已批准的兽用产品剂型及规格有：①黄芪多糖注射液：10ml:0.2g；10ml:0.1g；100ml:1g；50ml:0.5g；100ml:5g(以黄芪多糖计)。②黄芪多糖口服液：黄色至红棕色液体，每200ml相当于原药300g。③黄芪多糖粉：每1g含黄芪多糖不少于450mg。 

黄芪多糖已报道的剂型尚有其粉针剂、脂质体、微胶囊等，未见黄芪多糖注射用原位凝胶剂型报道。 

黄芪多糖已公开的相关剂型专利有黄芪多糖微丸、黄芪多糖颗粒、黄芪多糖脂质体长效注射液、猪用复方黄芪多糖注射液、防治犬传染性肝炎的复方黄芪多糖注射液等，未见黄芪多糖注射用原位凝胶的报道及公开专利。