[发明专利]埃索美拉唑镁的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁的新制备方法。

背景技术

埃索美拉唑镁（Esomeprazole magnesium），化学名为双-S-5-甲氧基-2{[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰胺基}-1H-苯并咪唑镁水合物，本发明中为二水化合物，分子式：(C₁₇H₁₈N₃O₃S)₂Mg·2H₂O，分子量：749.12，其结构式如以下通式1所示，由奥美拉唑硫醚（以下通式2所示）经不对称氧化后成盐所得。

奥美拉唑的S-对映体通常被称为埃索美拉唑，具有改善的药代动力学性质，并改善了治疗效果如较低的个体间差异程度（WO94/27988）。埃索美拉唑镁是公知的胃质子泵抑制剂，并从2001年起已经可以从阿斯利康商业获得，其商品名为NEXIUM，能有效预防和治疗与胃酸相关的紊乱和炎性胃肠疾病（例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和胃炎）。此外，还可用于其它胃肠机能紊乱的治疗，其中细胞保护作用和抑制胃液分泌也是期望的。

现有技术中合成S-奥美拉唑的方法主要有如下方法：

CN102702172A公开了一种以吡啶甲醇为起始原料，采用超声微波协调化学反应、减压反应、射流干燥等工艺技术合成纳米埃索美拉唑钠，该发明的一系列反应对实验条件要求严格，对仪器设备的要求也高，不适合大规模的工业生产。

CN102633776A发明了一种将奥美拉唑硫醚和D-（-）-酒石酸二乙酯、四异丙醇钛形成的手性配体，加入N,N-二异丙基乙基胺，在氧化剂特戊基过氧化氢的氧化下，得到埃索美拉唑。该方法使用价格较为昂贵的D-（-）-酒石酸二乙酯。

CN102603261A发明了一种由原料（（（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基）亚磺酰基）硫代甲酸乙酯经自备的氧化剂得到（S）-（（（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基）亚磺酰基）硫代甲酸乙酯再与4-甲氧基邻二苯胺回流反应的目标产物，该方法所选用的原料不易得到，步骤多，不适合工业化生产。

CN102329302A中发明一种异丙醇做溶剂，加入碱性试剂，使用手性樟脑磺哑嗪类化合物氧化剂氧化奥美拉唑硫醚制得埃索美拉唑。该发明中手性樟脑磺哑嗪类化合物来难于得到，反应温度要求也比较严格。

CN102321071A中发明了一种在传统方法上用无机碱（碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾）代替有机碱，但是在反应中引入了其他金属离子（钠或钾），也能生成相应的埃索美拉唑盐，对后面得到的镁盐含量有一定的影响。

CN102807560A中采用（S,S）-6,6’-二羟基-2,2’-联苯二甲酸二乙酯为手性配体诱导剂，同时采用了含有钼的化合物为催化剂，以异丙基过氧化氢为氧化剂催化氧化奥美拉唑硫醚得到埃索美拉唑。该方法使用的手性配体诱导剂的用量大、不易得到，而且用到毒性较大、沸点高的甲苯。

CN101914090A中发明了一种在四氢呋喃溶剂下，用（S）-联二萘酚与四异丙醇钛回流条件下，加入叔丁基过氧化氢癸烷溶液，不外加任何有机碱氧化奥美拉唑硫醚得到埃索美拉唑。其中（S）-联二萘酚价格昂贵。

CN102408412A中发明了一种用（1R,2S）-1-氨基-2-茚醇代替传统的D-（-）-酒石酸二乙酯，乙腈做溶剂，产物后处理用4-甲基-2-戊酮，收率较低，乙腈毒性较大，4-甲基-2-戊酮增大了生产成本，不适合工业化生产。

CN1810803A发明了一种（R,R）或者（S,S）-1,2-二芳基-1,2-二醇类化合物（尤其是（R,R）或者（S,S）-1,2-二（2-溴-苯基）-1,2-二醇）与金属钛试剂在氧化剂叔丁基过氧化氢存在下，选择性催化氧化奥美拉唑硫醚，但化学纯度没达到药典要求，而且手性二齿配体的成本高，反应中采用毒性较大的溶剂甲苯。

WO9427988，WO04/002982中提到了采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法浪费过多的原料。

WO9617076，WO9617077中提到用生物酶对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但该法工业化生产前期投入较大。