[发明专利]一种快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种快速释放药物的环苯替尼片剂及其制备方法。

背景技术

N-{4-甲基-3-[(4-吡啶-3基)嘧啶-2-氨基]苯基}-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酰胺是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属四氢化萘酰胺类化合物，用于治疗慢性髓性粒细胞白血病，以及胃肠道间质瘤等。

药物的释放快慢对药物的吸收、分布等均产生较大的影响，由此决定药物的起效快慢。目前国内药物的释放标准为45min释放80%，不能满足对不同类型患者的治疗要求，提高药物的释放速度可以通过制备不同的剂型来完成。因此研制如何提高药物的快速释放一直是本领域的技术人员研究的课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种组成简单，溶出迅速，溶出度高的含有枸橼酸环苯替尼的药物制剂。

本发明的另一目的是提供一种快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂的制备方法。

本发明采用的技术方案是：一种快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂，由枸橼酸环苯替尼和药用赋形剂制成片剂，按重量百分比，含有枸橼酸环苯替尼40%-65%。

上述的快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂，所述的药用赋形剂是崩解剂、填充剂和润滑剂；按重量百分比为，含有崩解剂5%-25%，含有填充剂20%-50%，含有润滑剂0.5%-5%。

上述的快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂，所述的崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羟甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠的一种或两种以上的组合。

上述的快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂，所述的填充剂为微晶纤维素或可压性淀粉的一种或两种的组合。

上述的快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂，所述的润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉或聚乙二醇的一种或两种以上的组合。

上述的快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂的制备方法，步骤如下：

1）按上述的重量百分比，取枸橼酸环苯替尼，加入填充剂，内加部分润滑剂和内加部分崩解剂，混合均匀；

2）干法制粒；

3）外加剩余的润滑剂和外加剩余的崩解剂；

4）压片。

上述的快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂的制备方法，内加部分崩解剂与外加剩余崩解剂的重量比为1:0.3-3。

上述的快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂的制备方法，内加部分润滑剂与外加剩余润滑剂的重量比为1:0.5-2。

上述的快速释放枸橼酸环苯替尼的药物制剂的制备方法，步骤是4）中压片的压力为3-10MPa。

本发明中，所述的枸橼酸环苯替尼的化学名称为：N-{4-甲基-3-[(4-吡啶-3基)嘧啶-2-氨基]苯基}-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酰胺枸橼酸，其结构式如（I）所示，属四氢化萘酰胺类化合物。

本发明的枸橼酸环苯替尼片剂，优选规格为50mg/片和100mg/片(枸橼酸环苯替尼)。

（一）枸橼酸环苯替尼载药量对溶出的影响

结论：从实验可以看出，当枸橼酸环苯替尼所占比例超过65%时，调节辅料种类与用量均不能实现药物在8min时完全释放的目标。当然，无节制的增加辅料使用量也不适合，会带来以下两个缺点：1、增加生产成本；2、制剂体积过大，不利于吞服。当增加辅料用量，使枸橼酸环苯替尼所占比例不足40%时，所制备的片剂8min时的溶出度并没有显著好于枸橼酸环苯替尼所占比例为40%～65%的片剂8min时的溶出度，故将枸橼酸环苯替尼的比例定为40%～65%。

（二）崩解剂用量的对比试验及内加、外加和混合加的对比试验对溶出的影响

结论：当崩解剂比例少于5%时，无论怎么调节处方都无法实现8min时完全释放的目标。崩解剂既有内加又有外加，内外加比例为1:0.3～3，超出这个比例时8min时的溶出度降低明显。

（三）不同填充剂的使用对溶出的影响

试验结果显示，填充剂为不同的填充剂，微晶纤维素在流动性和吸水膨胀性较好，有利于片剂的崩解。本发明的研究人员也尝试了如淀粉，糊精等稀释剂，效果均不如微晶纤维素，大多不能实现8min时完全释放的目标。

（四）润滑剂的对比试验及内加，外加，混合加入对溶出的影响